Mecanwaith Gweithredu Ffluralaner: Targedu Sianeli Ion Parasit

Pan fydd perchnogion anifeiliaid anwes yn cwestiynu sut y gall un dos geneuol amddiffyn eu ci neu gath rhag chwain a throgod am hyd at 12 wythnos, yr ateb yw moleciwlaidd - o fewn system nerfol unrhyw barasit sy'n meiddio ymosod. Ffluralaneryn lladd trwy ymyrryd â rhai sianeli ïon sy'n hanfodol i oroesiad arthropod, gan achosi parlys cyflym a marwolaeth. Nid yn unig y mae deall y broses hon yn rhoi boddhad deallusol, ond mae hefyd yn esbonio pam mae fluralaner wedi dod yn un o'r cynhwysion gweithredol mwyaf dibynadwy mewn parasitoleg filfeddygol gyfoes.

Tabled Ffluralaner

Manyleb 1.General (mewn stoc)
(1) Ateb
(2) Tabled
(3) Chwistrelliad
(4) Chwistrellu
(5) Diferion
2.Customization:
Byddwn yn trafod yn unigol, OEM / ODM, Dim brand, ar gyfer ymchwil secience yn unig.
Cod Mewnol:BM-2-079
Ffluralaner CAS 864731-61-3
Prif farchnad: UDA, Awstralia, Brasil, Japan, yr Almaen, Indonesia, y DU, Seland Newydd, Canada ac ati.
Gwneuthurwr: BLOOM TECH Xi'an Factory
Dadansoddiad: HPLC, LC-MS, HNMR
Cymorth technoleg: Adran Ymchwil a Datblygu-4

Rôl Sianeli Clorid Gât GABA mewn Niwroleg Parasitiaid

Asid gama-aminobutyrig (GABA) yw'r prif gemegyn sy'n arafu signalau nerfol mewn pryfed a phryfed cop. Mae'n gyffredin i GABA rwymo i'w dderbynnydd ar y bilen nerfgell. Mae hyn yn agor llwybr i ïonau clorid fynd i mewn i'r gell. Mae'r mewnlifiad hwn yn gwneud y gell yn fwy negyddol, sy'n ei thawelu ac yn ei chadw rhag cael ei gorsymbylu.

Mae'r moleciwl fluralaner yn glynu wrth sianel GABA-Cl mewn ffordd nad yw'n cystadlu â moleciwlau eraill. Mae'r rhwymiad hwn yn cau mandwll y sianel yn gorfforol, felly ni all clorid fynd i mewn i'r gell nerfol hyd yn oed os nad yw GABA yno. Os nad oes signal blocio, mae'r gell yn tanio drwy'r amser heb gael ei reoli.

Mae hyn yn gwneud cyhyrau a system nerfol y paraseit yn gyffrous iawn drwy'r amser, sy'n ei wneud yn barlysu'n gyflym ac yn ei ladd. Mae astudiaethau electroffisiolegol a gyhoeddwyd yn dangos y gall fluralaner rwystro'r effaith hon mewn dosau nanomolar mewn meinwe nerfol arthropod. Mae hyn yn profi ei fod yn effeithiol iawn wrth ladd plâu.

Pam mae Rhwystr Sianel Clorid yn Lladd Parasitiaid yn Gyflym

Wrth geisio cael gwared ar barasitiaid, mae'r gyfradd weithredu yn bwysig iawn. Dim ond munudau y mae'n ei gymryd i fluralaner gyrraedd ganglia nerf chwain neu drogen sydd wedi'i drin ar ôl iddo fwydo ar waed gwesteiwr sydd wedi'i drin. Mae blocio sianel GABA-Cl bron yn anwrthdroadwy mewn ystyr ffisiolegol, sy'n golygu na all y paraseit fflysio'r cemegyn allan a gwella.

Mae canlyniadau profion labordy a gyhoeddwyd mewn cyfnodolion ffarmacoleg filfeddygol a adolygwyd gan gymheiriaid yn dangos bod mwy na 98% o boblogaethau Ctenocephalides felis (cwain cath) yn cael eu lladd ar ôl 12 awr o driniaeth gwesteiwr, a phob un ohonynt wedi mynd o fewn 48 awr. Os ydych chi'n blocio'r sianeli ïon, mae'n lladd niwronau'r organeb yn gyflym iawn. Mae’r amserlen hon yn dangos hynny’n glir iawn.

Ail Darged Moleciwlaidd sy'n Unigryw i Infertebratau

Os cymerwchfluralaner, mae hefyd yn effeithio ar sianeli GluCl, sy'n fath gwahanol o sianel ïon blocio na derbynyddion GABA. Infertebratau yw'r unig anifeiliaid sydd â'r sianeli hyn. Nid oes gan fertebratau nhw yn eu systemau nerfol. Mae'r sianeli GluCl mewn arthropodau yn gweithio fel y sianeli GABA-Cl mewn bodau dynol. Maen nhw'n gadael ïonau clorid i mewn i'r gell nerfol pan fydd glwtamad yn clymu iddyn nhw, sy'n atal gweithrediad niwral.

Mae Fluralaner yn blocio sianeli GluCl mewn ffordd sy'n debyg i sut mae'r derbynnydd GABA-Cl yn gwneud ei waith. Mae hyn yn atal llif clorid ac yn dileu rheolaeth angenrheidiol ar ba mor gyflym y gall niwronau danio.

Mae'n bwysig nodi pe bai poblogaeth o barasitiaid yn gwanhau yn erbyn un o'r mathau o sianeli, byddai'r targed arall yn dal yn ddiogel. Mae'r moleciwl fluralaner yn strwythurol well na'i ragflaenwyr targed sengl yn y dosbarth isoxazoline oherwydd gall wneud mwy nag un peth ar unwaith.

Niwrowenwyndra Synergaidd Trwy Ataliad Sianel Ddeuol

Pan fydd sianeli GABA-Cl a GluCl yn cael eu rhwystro ar yr un pryd, maent yn gweithio gyda'i gilydd i niweidio niwronau yn llawer mwy na phan fydd y naill sianel neu'r llall wedi'i rhwystro ar ei phen ei hun. Niwronau arthropod: cadwyn dân sy'n mynd allan o law, ac mae'r ddwy system atal yn rhoi'r gorau i weithio. Mae acetylcholine yn cronni ar gyffyrdd niwrogyhyrol, mae grwpiau cyhyrau'n cyfangu heb ymlacio, ac mae'r parasit yn mynd yn gyflym o fod yn orfywiog i gael ei barlysu'n llwyr.

Pan edrychwch ar y cromliniau dos-ymateb o isoxazolinau targed sengl a fluralaner wrth ymyl ei gilydd, gallwch weld bod gan y ddau broffil ataliad deuol gyda gostyngiad mawr yn y crynodiad sydd ei angen i ladd niwronau. O ganlyniad, mae’n bosibl y bydd symiau absoliwt llai yn dal i allu lladd parasitiaid yn effeithiol, sy’n beth pwysig i’w ystyried wrth wneud cyffuriau diogel i anifeiliaid.

Sut Mae Gor-gyffroi Niwronaidd yn Symud ymlaen i Barlys Corff Cyfan

Mae'n hysbys, pan fydd sianeli ïon yn cael eu rhwystro, mae rhaeadr adnabyddus ar y lefel gellog yn stopio gweithio. Pan fydd y mewnlifiad clorid yn cael ei rwystro yn y safleoedd GABA-Cl- a GluCl-, mae'r potensial gweithredu yn y niwronau modur yn lledaenu o hyd. Yna mae'r niwron modur yn dweud wrth y ffibrau cyhyrau i dynhau, ond nid yw byth yn anfon y signal i lacio. Mae'r cyhyrau'n mynd i gyfangiad tetanig cyson, sy'n gwneud y pryfyn yn galed, yn methu â symud gyda'i gilydd, ac yn methu â bwydo na bridio.

Mewn rhywogaethau trogod fel Ixodes scapularis a Dermacentor variabilis, mae'r system niwrogyhyrol yn cwympo cyn i'r trogod allu ymgolli'n llwyr. Mae hyn yn lleihau'r amser y gellir trosglwyddo pathogenau sy'n achosi afiechyd i'r gwesteiwr.

Os byddwch chi'n datgelu chwain na allant symud, maen nhw'n rhoi'r gorau i fwyta a neidio o fewn oriau. Mae hyn yn atal lledaeniad clefydau fel Bartonella spp.

Pam Mae Sianeli Ion Clorid yn Dargedau Hanfodol ar gyfer Fluralaner?

O ran systemau nerfol pryfed a throgod, nid dim ond rhannau ychwanegol sydd yno yw sianeli ïon clorid; maent yn angenrheidiol ar gyfer pob achos o niwrodrosglwyddiad ataliol. Er mwyn i niwronau gael eu rheoli'n iawn, rhaid i sianeli GABA-Cl a GluCl weithio'n iawn.Ffluralaneryn gweithio ar y llinellau hyn fel na all y paraseit symud o gwmpas na newid ei lwybr. I wneud iawn amdano, nid oes ail system sianel blocio.

Mae'n bwysig nodi bod gan anifeiliaid sianeli clorid â gatiau GABA, ond maent i'w cael yn bennaf yn yr ymennydd a'r system nerfol ganolog (CNS),

sy'n cael ei amddiffyn gan y rhwystr gwaed-ymennydd (BBB). Mae pwysau moleciwlaidd a strwythur fluralaner yn golygu na all fynd trwy'r BBB mewn cŵn a chathod oherwydd ei fod yn lipoffilig. Mae yn llif gwaed anifeiliaid bach a gall barasitiaid ei ddefnyddio, ond nid yw'n cyrraedd targedau ymennydd mamaliaid mewn symiau clinigol berthnasol. Dyna pam mae fluralaner yn ddiogel i anifeiliaid anwes mewn dosau therapiwtig: dim ond rhai strwythurau y mae'n effeithio arnynt.

Gwahaniaethau Strwythurol Sy'n Rhoi Dewis Rhywogaeth

Mae cynnwys asid amino rhanbarth trawsbilen y sianel yn pennu gwahaniaeth fluralaner rhwng derbynyddion GABA arthropod a mamaliaid. Mae is-unedau derbynnydd GABA-Cl arthropod yn wahanol i is-unedau derbynnydd GABA-A dynol, yn enwedig yn rhanbarth mandwll TM2. Mae cyfatebolrwydd sterig ac electrostatig y boced rhwymo fluralaner yn cyd-fynd yn agosach â chydffurfiad y derbynnydd arthropod na chydffurfiad y derbynnydd mamalaidd.

Mae yna wahaniaethau egni rhwymol rhwng arthropod a chydffurfiadau derbynnydd dynol o sawl cilocalorïau fesul môl mewn ymchwiliadau tocio moleciwlaidd a adroddir yn y llenyddiaeth ffarmacolegol.

Mae hyn yn trosi'n gymarebau detholusrwydd wedi'u hamcangyfrif yn nhrefn maint. Nid yw hon yn nodwedd diogelwch damweiniol ond yn hytrach yn gynnyrch o ddyluniad strwythurol bwriadol y sgaffald isoxazoline.

Proffil Diogelwch Wedi'i gefnogi gan y Mecanwaith Detholusrwydd

Mae'r mecanwaith detholusrwydd hwn yn uniongyrchol gysylltiedig â'r ffin diogelwch mawr a ddangosir mewn astudiaethau anifeiliaid. Nid yw'r coflenni rheoliadol sy'n cefnogi awdurdodiadau marchnata mewn llawer o wledydd yn dangos unrhyw effeithiau niwrolegol niweidiol mewn cŵn neu gathod ar ddognau sawl gwaith yn fwy na'r ystod therapiwtig. Mae'r ddamcaniaeth moleciwlaidd hon yn cytuno'n dda â'r canfyddiadau clinigol a gyflawnwyd: mae GABA-A niwronaidd mamalaidd yn cael ei effeithio, gan nad yw'r feddyginiaeth yn cyrraedd y sianeli Cl mewn crynodiad priodol.

Gwahaniaethau strwythurol yn yr affinedd rhwymo derbynnydd hyd yn oed ar safleoedd ymylol. Mae'r detholusrwydd ffarmacocinetig/ffarmacodynamig hwn yn cynnig ateb ffarmacolegol gain i fflwralaner i fater milfeddygol sydd wedi bodoli ers tro.

Ffluralaneryn barasiteiddiad newydd sydd â dull gweithredu targed deuol sy'n hynod o effeithlon wrth atal sianeli ïon clorid â gatiau GABA a glwtamad yn y system nerfol arthropod. Mae hyn yn achosi gor-gyffroi cyflym a pharhaol, parlys, a marwolaeth y parasitiaid targed. Mae gwahaniaethau strwythurol rhwng yr arthropod a derbynyddion mamalaidd a ffarmacocineteg ar draws y rhwystr gwaed-ymennydd yn cynhyrchu proffil detholusrwydd sy'n amddiffyn anifeiliaid anwes ac yn dileu'r parasitiaid sy'n eu bygwth. Mae'n stori fecanistig sy'n cysylltu ffarmacoleg foleciwlaidd â chanlyniadau clinigol - ac mae'n helpu i egluro pam mae cyffuriau sy'n seiliedig ar fflwralaner yn parhau i osod y safon mewn rheolaeth filfeddygol ar ectoparasitiaid.

Yn Bloomtechz, rydym yn cyfuno dros 12 mlynedd o arbenigedd synthesis organig gyda chyfleuster cynhyrchu ardystiedig GMP sydd wedi pasio archwiliadau ar y safle gan FDA yr UD, PMDA, MFDS, a BGV-Hamburg, yr Almaen. Einfluralanergweithgynhyrchu yn cadw at ddadansoddiad ansawdd cyswllt triphlyg - profion yn y ffatri, ein hadran SA/QC mewnol, ac awdurdod trydydd parti achrededig - gan sicrhau bod pob swp yn bodloni'r manwl gywirdeb y mae fformiwleiddiad milfeddygol yn ei ofyn. P'un a oes angen cynhwysion fferyllol swmpus arnoch chi, fformwleiddiadau tabledi OEM, neu fanylebau wedi'u haddasu at ddibenion ymchwil, mae ein timau ymchwil a datblygu a chynhyrchu pwrpasol yn barod i gefnogi'ch prosiect o raddfa labordy i gyfaint masnachol. Fel cyflenwr fluralaner wedi'i ddilysu gyda rhwydwaith cleientiaid rhyngwladol sefydledig sy'n rhychwantu UDA, Awstralia, yr Almaen, Japan, a thu hwnt, mae Bloomtechz yn darparu ansawdd dibynadwy, prisiau tryloyw, ac amseroedd arwain cyson. Estynnwch allan i'n tîm heddiw ynSales@bloomtechz.comi drafod eich gofynion.

1. Gassel, M., Blaidd, C., Noack, S., Williams, H., & Ilg, T. (2014). Y nofel fluralaner ectoparasitig isoxazoline: Ataliad dethol o sianeli clorid â gât ag asid aminobutyrig ac arthropod-aminobutyrig a glwtamad ac astudiaethau rhwymo cymharol. Biocemeg Pryfed a Bioleg Foleciwlaidd , 45, 111–124.

2. Ozoe, Y., Asahi, M., Ozoe, F., Nakahira, K., & Mita, T. (2010). Mae'r isoxazoline antiparasitig A1H yn rhwymo i sianeli clorid â gatiau GABA infertebrat, ac mae ivermectin yn gwella'r rhwymiad. Cyfathrebu Ymchwil Biocemegol a Bioffisegol, 391(1), 744-749.

3. Taenzler, J., Roepke, RK, Frénais, R., & Heckeroth, AR (2016). Effeithlonrwydd fluralaner yn erbyn plâu Otodectes cynotis mewn cŵn a chathod. Parasitiaid a Fectorau, 9(1), 425.

4. Walther, FM, Allan, MJ, Roepke, RK, & Nuernberger, MC (2014). Effaith bwyd ar ffarmacocineteg fflwralaner llafar mewn cŵn. Parasitiaid & Fectoriaid, 7, 84 .

5. Kilp, S., Ramirez, D., Allan, MJ, Roepke, RK, & Nuernberger, MC (2014). Ffarmacokinetic fluralaner mewn cŵn yn dilyn un weinyddiaeth lafar neu fewnwythiennol. Parasitiaid a Fectorau, 7, 85 .

6. Rust, MK (2016). Bioleg ac ecoleg chwain cathod a datblygiadau o ran rheoli plâu: Adolygiad. Pryfed, 7(4), 51.