Haniaethol
Colesterolmae metaboledd yn chwarae rhan ganolog yn swyddogaeth a pholareiddio macroffagau, poblogaeth heterogenaidd o gelloedd imiwnedd sydd â rolau amrywiol mewn dilyniant canser. Mae'r erthygl hon yn archwilio'r ddealltwriaeth gyfredol o sut mae metaboledd colesterol yn rheoleiddio ymatebion gwrth-tiwmor macrophage-gyfryngol, gan amlygu strategaethau therapiwtig posibl.
 |
 |
Rhagymadrodd
Mae metaboledd colesterol yn broses fiolegol gymhleth sy'n cynnwys synthesis, cludo, storio a diraddio colesterol yn y corff. Mae colesterol yn foleciwl lipid hanfodol sy'n gwasanaethu fel elfen strwythurol o gellbilenni ac mae'n rhagflaenydd ar gyfer synthesis gwahanol hormonau, asidau bustl, a fitamin D.
Mae mwyafrif y colesterol yn y corff yn cael ei syntheseiddio yn yr afu a'r coluddyn, a'r afu yw prif safle synthesis. Mae synthesis colesterol yn dechrau gyda throsi asetyl-CoA, sgil-gynnyrch metaboledd cellog, yn 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA). Mae'r adwaith hwn yn cael ei gataleiddio gan yr ensym HMG-CoA reductase, sy'n ensym rheoleiddiol allweddol mewn synthesis colesterol.
Unwaith y caiff ei syntheseiddio, mae colesterol yn cael ei gludo trwy'r corff mewn gronynnau lipoprotein. Y prif ddosbarthiadau o lipoproteinau yw lipoproteinau dwysedd uchel (HDL), lipoprotein dwysedd isel (LDL), a lipoprotein dwysedd isel iawn (VLDL). Mae gronynnau HDL yn cludo colesterol o feinweoedd yn ôl i'r afu i'w hysgarthu, tra bod gronynnau LDL a VLDL yn cludo colesterol o'r afu i'r meinweoedd.
 |
 |
Metabolaeth Colesterol mewn Macrophages
Mae Macrophages yn dibynnu ar golesterol ar gyfer biogenesis pilen, signalau, a chynhyrchu cytocin. Gellir syntheseiddio colesterol yn fewndarddol neu ei gaffael o'r amgylchedd trwy dderbynyddion sborionwyr. Mae'r cydbwysedd rhwng synthesis colesterol ac efflux yn cael ei reoleiddio'n dynn gan ensymau a chludwyr amrywiol, gan gynnwys 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase (HMGCR) a chludwyr casét sy'n rhwymo ATP (ABCs).
Rôl Metabolaeth Colesterol mewn Pegynu Macrophage
Mae polareiddio macrophage tuag at ffenoteip M1 (wedi'i actifadu'n glasurol) neu M2 (wedi'i actifadu fel arall) yn cael ei ddylanwadu gan fetaboledd colesterol. Mae macroffagau M1, a nodweddir gan gynhyrchu cytocinau proinflammatory uchel, angen colesterol ar gyfer y swyddogaeth orau bosibl. I'r gwrthwyneb, mae macroffagau M2, sy'n hyrwyddo twf tiwmor ac angiogenesis, yn gysylltiedig â mwy o storio colesterol.
Metabolaeth Colesterol ac Ymatebion Antitumor Macrophage-Cyfryngol
Mae tystiolaeth gronnus yn awgrymu y gall modiwleiddio metaboledd colesterol wyro polareiddio macrophage tuag at ffenoteip gwrth-tiwmor. Er enghraifft, mae atal synthesis colesterol trwy atalyddion HMGCR yn hyrwyddo polareiddio M1 ac yn gwella lladd tiwmor trwy gyfrwng macrophage. I'r gwrthwyneb, mae ysgogi elifiad colesterol trwy uwchreoleiddio cludwyr ABC yn ffafrio polareiddio M2 a dilyniant tiwmor.
Strategaethau Therapiwtig sy'n Targedu Metabolaeth Colesterol
Mae nifer o strategaethau therapiwtig sy'n targedu metaboledd colesterol mewn macroffagau yn cael eu harchwilio ar gyfer triniaeth canser. Mae'r rhain yn cynnwys defnyddio atalyddion HMGCR i hyrwyddo polareiddio antitumor M1, yn ogystal â datblygu cyffuriau newydd sy'n ysgogi alllifiad colesterol ac yn atal polareiddio M2 sy'n hyrwyddo tiwmor.
Ymchwil Diweddaraf
Ar Ebrill 19, cyhoeddodd grŵp ymchwil Wang Hongyan yn y Ganolfan Rhagoriaeth mewn Gwyddoniaeth Celloedd Moleciwlaidd, Academi Gwyddorau Tsieineaidd, mewn cydweithrediad â Phrifysgol Shanghai, Prifysgol Fudan a Phrifysgol Shanghai Jiao Tong, bapur ar-lein o'r enw 25-Hydroxycholesterol yn rheoleiddio lysosom Ysgogi kinase AMP a metaboledd mewn Imiwnedd. Papur ymchwil ar ailraglennu i addysgu macroffagau gwrthimiwnedd. Darganfu'r astudiaeth hon yr ensym metaboledd colesterol allweddol CH25H a metabolit 25-HC sy'n atal actifadu macrophage llidiol, gan ddarparu targed metabolaidd newydd ar gyfer imiwnotherapi tiwmor sy'n targedu macroffagau, a chynnig dull ar gyfer ailraglennu metaboledd colesterol i reoleiddio imiwnedd cynhenid. wedi cael mewnwelediadau newydd.
Mewn ymateb i haint microbaidd pathogenig, gall macroffagau secretu cytocinau ac interfferonau pro-llidiol i ddileu pathogenau. Gallant ymateb i symbyliad micro-amgylchedd tiwmor neu'r cytocin IL-4/IL-13 a mynegi cytocinau gwrthlidiol ac arginase (Arg1) i fwyta arginin yn y micro-amgylchedd a rhwystro amlhau celloedd T a thiwmor. swyddogaethau lladd. Mae metabolion colesterol yn gydrannau pwysig o gellbilenni a philenni organelle a gallant reoleiddio amlder celloedd, mudo, llid a swyddogaethau eraill, tra bod anhwylderau colesterol yn gysylltiedig ag amrywiaeth o afiechydon. Yn gynharach, canfu astudiaethau y gall cronni 7-dehydrocholesterol hyrwyddo cynhyrchu interfferon math I, sy'n groes i swyddogaeth atal colesterol interfferon. Mae colesterol yn cael ei ocsideiddio i gynhyrchu 25-hydroxycholesterol (25-HC); yn ei dro, mae 25-HC yn cael ei ocsidio i gynhyrchu 7a,25-hydroxycholesterol. Mae 25-HC a 7a,25-hydroxycholesterol wedi'u dyrchafu yng ngwaed ymylol cleifion â'r clefyd awtoimiwnedd lupus erythematosus systemig (SLE). 7a,25-mae hydroxycholesterol yn lleihau dyfodiad SLE trwy rwymo'r derbynnydd cyplydd protein G EBI2 a'i actifadu ar wyneb macroffagau, gan atal mynegiant chemocines amrywiol a ffactorau llidiol. Fodd bynnag, mae sut mae metaboledd colesterol yn rheoleiddio swyddogaethau gwrthimiwnedd a mecanweithiau moleciwlaidd macroffagau sy'n gysylltiedig â thiwmor (TAMs) yn parhau i fod yn aneglur.
Defnyddiodd y tîm dri math o facroffagau gwrthimiwnedd, sef macroffagau M2 a ysgogwyd gan cytocinau IL-4 ac IL-13, macroffagau a ddeorwyd yng nghyfrwng cyflyredig llinell gell canser yr afu Hepa1-6, a thiwmor solet meinweoedd. Cafodd y TAMs wedi'u didoli eu sgrinio ar gyfer lefelau mynegiant ensymau metaboledd colesterol, a chanfuwyd bod colesterol 25-hydroxylase (CH25H) wedi'i ysgogi i fod yn uchel ei fynegi. Mae astudiaethau blaenorol wedi cadarnhau bod haint yn hybu mynegiant uchel CH25H ac yn ocsideiddio colesterol i 25-HC, gan atal y firws rhag goresgyniad celloedd lletyol trwy ymasiad pilen. Canfu'r astudiaeth hon lefelau uwch o oxysterol 25-HC mewn macroffagau M2, TAMs, a meinweoedd tiwmor. Trwy ddadansoddi data cyhoeddedig, canfu scRNA-seq fod CH25H wedi'i fynegi'n fawr mewn MARCO+TAMs neu LYVE1+TAMs mewn amrywiaeth o feinweoedd tiwmor solet a'i fod yn cydberthyn yn negyddol â phrognosis cleifion tiwmor.
Ymhellach, mae astudiaethau wedi canfod y gall asid lactig yn y microamgylchedd tiwmor achosi Ch25h ac mae'r cytocin IL-4/IL-13 yn rheoleiddio trawsgrifio Ch25h trwy'r ffactor trawsgrifio STAT6. Mae'r HC cronedig 25- yn cronni mewn lysosomau macrophage ac yn cystadlu â cholesterol i glymu i'r protein signalau lysosome-local GPR155 i atal actifadu mTORC1. Trwy wella gweithrediad AMPKa, mae'r ffactor trawsgrifio STAT6 yn cael ei ffosfforyleiddio yn serine 564 i wella gweithgaredd trawsgrifio STAT6 a hyrwyddo macroffagau i gynhyrchu mwy o Arg1 a ffactorau gwrthlidiol. Mewn macroffagau, gall bwrw Ch25h allan wrthdroi swyddogaeth gwrthimiwnedd TAM a rhwystro datblygiad tiwmorau isgroenol amrywiol, ynghyd â gwell ymdreiddiad ac actifadu celloedd T a mynegiant uchel o'r pwynt gwirio imiwnedd PD-1 mewn meinweoedd tiwmor. Felly, gall y cyfuniad o wrthgyrff monoclonaidd gwrth-PD1 wella'r effaith gwrth-tiwmor.
I grynhoi, mae targedu colesterol oxidase CH25H yn hyrwyddo trawsnewid "tiwmorau oer" yn "diwmorau poeth" ac yn cyfuno pwyntiau gwirio imiwnedd i wella effeithiolrwydd imiwnedd tiwmor. Cynigiodd y tîm y cysyniad o leoli ocsisterolau a cholesterol mewn lysosomau a'r cydbwysedd rhwng y ddau i reoleiddio tynged macrophage. Ar yr un pryd, ehangwyd y colesterol ocsidas CH25H ac oxysterol 25-HC o faes haint i faes imiwnotherapi tiwmor.
Casgliad
Mae metaboledd colesterol yn chwarae rhan sylfaenol wrth reoleiddio polareiddio macrophage a swyddogaeth mewn canser. Trwy dargedu metaboledd colesterol, efallai y byddwn yn gallu harneisio potensial gwrth-tiwmor macroffagau a datblygu strategaethau therapiwtig newydd ar gyfer trin canser. Dylai ymchwil yn y dyfodol ganolbwyntio ar egluro'r mecanweithiau moleciwlaidd sy'n sail i bolareiddio macrophage wedi'i gyfryngu â cholesterol ac archwilio potensial clinigol therapïau sy'n targedu metaboledd colesterol.