Beth Yw Mecanwaith Gweithredu Pasireotid?

Pasireotid yn syml gwreiddiol o somatostatin sydd wedi cael llawer o ystyriaeth ym maes endocrinoleg oherwydd ei briodweddau ffarmacolegol penodol a chymwysiadau disgwyliedig mewn meddyginiaeth. Ei swyddogaethau fel cyclohexapeptide peirianyddol trwy rwymo ac actifadu derbynyddion somatostatin (SSTRs) ym meinweoedd amrywiol y corff. Yn y cofnod blog hwn, byddwn yn ymchwilio i system weithgaredd y cynnyrch, gan ei gyferbynnu â system analogau somatostatin eraill a gweld sut mae ei effeithiau adferol yn cael eu cyflawni trwy reoleiddio llwybrau fflagio i lawr yr afon a chyfyngu i SSTRs.

System weithredu hanfodol pasireotid yw cyfyngu ac actifadu'r derbynnydd somatostatin (SSTR). Mae SSTRs yn dderbynyddion cyplydd protein G (GPCRs) sy'n cael eu cylchredeg yn fras i gyd trwy amrywiol feinweoedd, gan gynnwys y fframwaith gwarchodedig, pancreas, lot gastroberfeddol, ac organ pituitary. Y pum is-fath o SSTRs yw SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4, a SSTR5. Mae gallu ffisiolegol a thrawsgludiad meinwe amlwg ar gyfer pob un o'r isdeipiau hyn.

Mae gan Pasireotide feysydd cryfder ar gyfer SSTRs 1, 2, 3, a 5. Yn ogystal, mae ganddo nifer o briodweddau sy'n cyfyngu. Mae optreotid a lanreotid, dau analog somatostatin ychwanegol, ar lefel sylfaenol iawn yn rhwymo i SSTR2. Wedi'i dderbyn mae'n argyhoeddiadol iawn wrth reoli cyflyrau niwroendocrin penodol fel clefyd Cushing ac acromegali oherwydd ei broffil cyfyngu derbynyddion helaeth.

Pan fydd y cynnyrch yn cysylltu â SSTRs, mae'n newid amrywiaeth y derbynnydd, gan gefnogi'r proteinau G cysylltiedig, yn enwedig y teulu Gi / o, sy'n ddi-rym i wenwyn pertwsis. Mae'r synthetig sydd mewn perygl o wella AMP cylchol (cAMP), ail anfoniad sylfaenol a dynnwyd i mewn gyda gwahanol brosesau celloedd, yn cael ei reoli pan ddechreuir proteinau Gi/o.

Mae gostyngiad yn lefelau cAMP Pasireotide i raddau helaeth yn effeithio ar arllwysiad sylwedd celloedd niwroendocrin a pheptid. Mewn gwirionedd mae allyriadau cemegol adrenocorticotropic (ACTH) o gelloedd corticotroph pituitary, sef prif achos gorgynhyrchu cortisol clefyd Cushing, yn cael ei leihau gan gynnyrch. Yn debyg i sut mae'n rheoleiddio all-lif hormon twf (GH) a ffactor twf tebyg i inswlin (IGF-1) ar gelloedd somatotroff, sy'n cael eu dadreoleiddio mewn acromegali, mae'n clymu i SSTR2, SSTR3, a SSTR5.

Mae'n bosibl y gall cyfyngu cynnyrch i SSTRs addasu lluosi celloedd, apoptosis, a rhyddhau sylweddau. Mae wedi'i arddangos i atal y cynnydd mewn gwahanol gelloedd datblygu, gan gynnwys y rhai o ganserau niwroendocrin, anhwylderau'r frest a'r prostad, datblygiadau niweidiol niwroendocrin, ac adenomas pituitary. Credir bod yr effaith gwrth-ymledol hon yn cael ei achosi gan gydnabod dal cylchred celloedd ac apoptosis yn ogystal ag atal llwybrau halio ffactor hyrwyddo fel y llwybrau protein kinase (MAPK) a ffosffatidylinositol 3-kinase (PI3K) a orchmynnir gan mitogen. .

Yn ogystal, dangoswyd bod ataliad Pasireotide o SSTRs yn cael effaith imiwnofodiwlaidd, sy'n awgrymu y gallai fod yn fwy effeithiol fel triniaeth ar gyfer rhai cyflyrau. Mae ystod eang o gelloedd diogel, gan gynnwys monocytau, lymffocytau, a macroffagau, yn mynegi SSTRs. Gall gychwyn SSTRs, a all addasu cynhwysedd celloedd gwrthiannol a gorchuddio creu cytocinau niweidiol.

I gloi,PasireotidMae effeithiau buddiol yn bennaf oherwydd ei allu i rwymo i dderbynyddion somatostatin, yn enwedig SSTR1, SSTR2, SSTR3, a SSTR5, trwy amrywiaeth o fecanweithiau, gan gynnwys imiwnofodiwleiddio, ataliad allyriadau cemegol, apoptosis, ac addasu twf. O ganlyniad i'w broffil cyfyngu derbynnydd eang, mae'n fwy hyfyw wrth drin ychydig o broblemau niwroendocrin. Yn y modd hwn, gall fod yn ddefnyddiol mewn gwahanol amodau amrywiol lle mae SSTRs wedi'u cloi i mewn â pathogenesis afiechyd.

Pan fydd pasireotid yn cysylltu â derbynyddion somatostatin (SSTRs), mae yna ddilyniant o achlysuron fflagio dilynol yn digwydd, sydd o'r diwedd yn ymyrryd ag effeithiau adferol y feddyginiaeth. Mae yna amrywiol negeswyr mewngellol, kinases, a ffactorau cofnod sy'n ymwneud â'r llwybrau fflagio gwahanol a chymhleth hyn. Byddwn yn archwilio llwybrau signalau i lawr yr afon allweddol Pasireotide a'u heffeithiau ar fecanwaith gweithredu'r cyffur yn yr adran hon.

Un o'r prif fodylyddion signalau y mae'r cynnyrch yn ei ddefnyddio yw'r llwybr AMP cylchol (cAMP). Fel y dywedwyd yn flaenorol, mae'n clymu i SSTRs ac yn actifadu proteinau Gi / o, gan ostwng lefelau cAMP mewngellol ac atal cyclase adenylyl. Mae'r gostyngiad mewn cAMP yn ei hanfod yn dylanwadu ar wahanol brosesau celloedd, gan gynnwys rhyddhau sylweddau, dyblygu celloedd, ac ynganiad ansawdd.

Mae'n mygu allyriad ACTH a GH mewn celloedd niwroendocrin, er enghraifft, corticotrophau pituitary a somatotrophs, trwy rwystro fflagio cAMP. Cyflawnir hyn trwy newid amrywiol effeithyddion cAMP i lawr yr afon, megis protein kinase A (PKA) a phroteinau masnach a gychwynnir gan cAMP yn uniongyrchol (Epacs). Oherwydd ei fod yn atal PKA ac Epacs, mae'n cael effaith ar batrymau mynegiant genynnau yn y celloedd hyn yn ogystal ag atal synthesis a rhyddhau hormonau.

Llwybr cenllysg enfawr arall a newidiwyd ganddo yw'r llwybr protein kinase wedi'i ysgogi gan mitogen (MAPK). Mae llwybr MAPK, rheoleiddiwr allweddol o amlhau celloedd, gwahaniaethu, a goroesiad, wedi'i gysylltu â nifer o anhwylderau neoplastig ac ymfflamychol. Dangoswyd ei fod yn rhwymo i SSTRs, gan atal actifadu kinases Raf, MEK, ac ERK a chydrannau llwybr MAPK eraill.

Mewn amrywiaeth o gelloedd canser, mae effeithiau gwrth-ymledol ac apoptotig Pasireotide yn cael eu gwella gan ei ataliad o'r llwybr MAPK. Er enghraifft, dangoswyd bod cuddio'r cynnyrch o fflagio MAPK yn atal symudiad cylchred celloedd ac yn ysgogi apoptosis mewn adenomas pituitary, gan arwain at ataliad twf a chanlyniadau clinigol. Yn yr un modd, mae gallu Pasireotide i arafu twf canser a gwella effeithiolrwydd triniaethau cymeradwy eraill wedi'i rwystro gan ei allu i gydbwyso'r llwybr MAPK mewn canserau niwroendocrin.

Er gwaethaf y llwybrau cAMP a MAPK, gall cyfyngu Pasireotide i SSTRs gydbwyso'r llwybr ffosffatidylinositol 3-kinase (PI3K) yn yr un modd. Mae gweithrediad y llwybr PI3K - rheolydd sylfaenol ychwanegol o ddatblygiad celloedd, treuliad a dygnwch - wedi'i gysylltu ag amrywiaeth o afiechydon a materion metabolaidd. Mae wedi cael ei arddangos ei fod yn atal y llwybr PI3K mewn amrywiaeth o fathau o gelloedd, gan gynnwys celloedd canser niwroendocrin a bitwidol.

Mae gan reoleiddio'r cynnyrch o'r llwybr PI3K oblygiadau sylweddol i'w effeithiau metabolaidd ac antitumor. Mewn adenomas pituitary, er enghraifft, dangoswyd bod gorchudd PI3K yn datgan ei fod yn ailgynllunio digonolrwydd atalyddion mTOR, gan ysgogi cuddni datblygiad mwy arwyddocaol a thorri i ffwrdd ar ganlyniadau clinigol. Gall ataliad y cynnyrch o'r llwybr PI3K yn y pancreas gael effeithiau ychwanegol ar dreulio glwcos a rhyddhau inswlin, ond mae'r union ffactorau yn parhau i fod yn ddirgelwch.

PasireotidGall rhwymo SSTRs effeithio ar brosesau cellog eraill a llwybrau signalau fel signalau calsiwm, gweithgaredd sianel ïon, ac ad-drefnu sytosgerbydol. Mae'r effeithiau amrywiol hyn yn cyfrannu at effeithiau pleiotropig cynnyrch mewn gwahanol gyd-destunau meinweoedd a chlefydau.

Mae cydbwysedd gwahanol lwybrau fflagio i lawr yr afon, gan gynnwys y llwybrau cAMP, MAPK, a PI3K, yn rhan o weithgaredd y cynnyrch. O ganlyniad i ataliad Pasireotide o'r llwybrau hyn, mae nifer o effeithiau cellog yn cael eu hysgogi, gan gynnwys newid mewn metaboledd, gostyngiad mewn amlhau celloedd, cynnydd mewn apoptosis, a gostyngiad mewn secretion hormonau. Mae defnyddioldeb Pasireotide a datblygiad triniaethau newydd ar gyfer cyflyrau niwroendocrin a sefyllfaoedd eraill lle mae SSTRs yn chwarae rhan arwyddocaol yn gofyn am ddealltwriaeth drylwyr o'r berthynas gymhleth rhwng y llwybrau tynnu sylw hyn a'u swyddogaethau meinwe-benodol.

Mae pasireotide yn un o lawer o feddyginiaethau sy'n cael eu hystyried yn analogau somatostatin. Mae octreotid a lanreotid yn ddau aelod arall o'r grŵp hwn. Er bod y rhwymedïau hyn yn rhannu cwpl o rinweddau cymaradwy yn eu trefniant o weithredu, mae yna wahaniaethau critigol sy'n ei osod i'r ochr ac yn sail i'w broffil cefnogol rhyfeddol. Yn y gylchran hon, byddwn yn cyferbynnu system weithgaredd cynnyrch â system analogau somatostatin eraill ac yn trafod yr hyn y gallai'r gwahaniaethau hyn ei olygu ar gyfer eu cymhwysiad clinigol.

Y derbynnydd sy'n cyfyngu ar broffiliau cynnyrch ac analogau somatostatin eraill yw'r gwahaniaeth hanfodol. Mae Octreotide a lanreotide, y analogau somatostatin cenhedlaeth gyntaf, yn rhwymo'n bennaf i SSTR2, gyda chysylltiad is ar gyfer SSTR3 a SSTR5. Ar y llaw arall, mae ganddo ystod lawer ehangach o safleoedd rhwymo ac affinedd uchel ar gyfer SSTR1, SSTR2, SSTR3, a SSTR5.

Mae ei broffil cyfyngu derbynyddion eang yn effeithio'n sylweddol ar ddigonolrwydd adferol y cynnyrch a'r elfen o weithgaredd. Gall pasireotide, yn wahanol i analogau somatostatin mwy penodol, gael effeithiau ataliol cryfach a mwy cynhwysfawr ar ryddhad cemegol a datblygiad canser trwy ganolbwyntio ar wahanol isdeipiau SSTR. Mewn amodau fel salwch Cushing ac acromegali, lle mae isdeipiau SSTR amrywiol yn gysylltiedig â pathogenesis salwch, mae hyn yn arbennig o arwyddocaol.

Er enghraifft, mae adenomas corticotroph mewn clefyd Cushing yn cynnwys lefelau uwch o SSTR5, nad yw wedi'i ddynodi mewn gwirionedd gan octreotid neu lanreotid. Mae'n atal secretion ACTH i bob pwrpas ac yn normaleiddio lefelau cortisol mewn nifer sylweddol o gleifion clefyd Cushing sydd naill ai wedi methu neu'n methu â chael llawdriniaeth oherwydd ei gysylltiad uchel â SSTR5. Mae'r hyfywedd gwell hwn wedi'i ddangos mewn astudiaethau rhagarweiniol clinigol, lle mae'r cynnyrch wedi perfformio'n well na thriniaethau ffug a thriniaethau clinigol eraill o ran canlyniadau.

Mae adenomas Somatotroph yn yr un modd yn mynegi nifer o isdeipiau SSTR, gan gynnwys SSTR2, SSTR3, a SSTR5, mewn acromegaly. Er y gall octreotid a lanreotid ostwng lefelau GH ac IGF-1 mewn llawer o bobl ag acromegali, mae'n debygol y bydd rhai yn dod yn ymwrthol i'r driniaeth neu'n rhoi'r gorau i gymryd y cyfan gyda'i gilydd. Mae astudiaeth PAOLA yn awgrymu y gallai ei broffil rhwymo derbynyddion ehangach helpu'r cleifion hyn i oresgyn ymwrthedd a gwella rheolaeth biocemegol.

Yn yr un modd, gall proffil cyfyngu derbynyddion mwy helaeth Pasireotide fod o fudd o ran ei effeithiau gwrth-ymledol a gwrth-tiwmor, er gwaethaf ei hyfywedd gwell o ran rheoli allyriadau cemegol. Trwy sero i mewn ar amrywiol isdeipiau SSTR, gall addasu mwy o lwybrau i lawr yr afon a dynnwyd i mewn gyda gwelliant celloedd a dyfalbarhad, yn debyg i'r llwybrau MAPK a PI3K. Gall hyn gael effaith ar ba mor dda y gall hyrwyddo apoptosis ac atal twf tiwmor mewn tiwmorau niwroendocrin a di-neuroendocrine.

Beth bynnag, mae'n hanfodol nodi y gallai proffil cyfyngu derbynyddion mwy cynnyrch fod yn yr un modd yn gysylltiedig â phroffil effaith cyd-ddigwyddiadol arall sy'n sefyll allan o analogau somatostatin eraill. Y gwahaniaeth mwyaf amlwg yw risg gynyddol Pasireotide o hyperglycemia a diabetes mellitus. Derbynnir bod hyn yn ganlyniad uniongyrchol i gynhyrfusedd uchel y cynnyrch ar gyfer SSTR5, sy'n cael ei gludo mewn celloedd beta pancreatig ac sy'n disgwyl toriad mewn rhyddhau inswlin. Trwy atal secretiad inswlin, gall achosi neu waethygu hyperglycemia, gan olygu bod angen monitro a rheoli lefelau glwcos yn y gwaed yn ofalus yn ystod y driniaeth.

Oherwydd eu rhwymiad mwy penodol i SSTR2, mae gan octreotid a lanreotid, ar y llaw arall, broffil metabolaidd mwy ffafriol ac maent yn llai tebygol o achosi hyperglycemia. Gan ystyried statws glycemig mesurydd cleifion unigol a ffactorau risg eraill, gall y gwahaniaeth hwn mewn proffiliau effaith ei gwneud hi'n haws dewis somatostatin.

Gan gymryd popeth i ystyriaeth,PasireotidMae system o weithgaredd yn amrywio o un analogau somatostatin eraill yn y bôn oherwydd ei rannol amlwg ar gyfer proffiliau cyfyngu derbynyddion SSTR1, SSTR2, SSTR3, a SSTR5. Oherwydd ei fod yn targedu ystod ehangach o isdeipiau SSTR, mae'n fwy effeithiol wrth reoli secretiad hormonau ac atal twf tiwmor, yn enwedig pan fydd isdeipiau SSTR lluosog yn gysylltiedig. Mewn unrhyw achos, mae effeithiau eilaidd digamsyniol y feddyginiaeth, yn enwedig y gambl estynedig o hyperglycemia, yn cael eu heffeithio hefyd gan ei broffil cyfyngu derbynyddion ehangach. Mae deall y cymwysterau hyn yn ofnadwy ar gyfer dewis y somatostatin sylfaenol mwyaf rhesymol ar gyfer cleifion unigol a diweddaru canlyniadau triniaeth wrth gyfyngu ar effeithiau gwrthwynebol.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). Astudiaeth 12-mis cam 3 o pasireotid mewn clefyd Cushing. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.

2. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 Astudio Grŵp. (2014). Pasireotide yn erbyn triniaeth barhaus ag octreotid neu lanreotid mewn cleifion ag acromegali nad yw'n cael ei reoli'n ddigonol (PAOLA): treial cam 3 ar hap. Y Lancet Diabetes ac Endocrinoleg, 2(11), 875-884.

3. Cuevas-Ramos, D., & Fleseriu, M. (2014). Ligandau derbynnydd Somatostatin ac ymwrthedd i driniaeth mewn adenomas pituitary. Journal of Molecular Endocrinology, 52(3), R223-R240.

4. Bruns, C., Lewis, I., Briner, U., Meno-Tetang, G., & Weckbecker, G. (2002). SOM230: somatostatin peptidomimetic newydd gyda ffactor atal rhyddhau somatotropin eang (SRIF) rhwymiad derbynnydd a phroffil ansecretory unigryw. European Journal of Endocrinology, 146(5), 707-716.

5. Schmid, HA, & Schoeffter, P. (2004). Mae gweithgaredd swyddogaethol yr analog multiligand SOM230 mewn isdeipiau derbynnydd somatostatin ailgyfunol dynol yn cefnogi ei ddefnyddioldeb mewn tiwmorau niwroendocrin. Neuroendocrinology, 80(Suppl. 1), 47-50.

6. Lacroix, A., Gu, F., Gallardo, W., Pivonello, R., Yu, Y., Witek, P., ... & Boscaro, M. (2018). Effeithlonrwydd a diogelwch pasireotid unwaith y mis mewn clefyd Cushing: treial clinigol 12 mis. Y Lancet Diabetes ac Endocrinoleg, 6(1), 17-26.

7. Silverstein, JM (2016). Hyperglycemia a achosir gan pasireotid mewn cleifion â chlefyd Cushing neu acromegali. Pituitary, 19(5), 536-543.

8. Henry, RR, Ciaraldi, TP, Armstrong, D., Burke, P., Ligueros-Saylan, M., & Mudaliar, S. (2013). Hyperglycemia sy'n gysylltiedig â pasireotid: canlyniadau astudiaeth fecanistig mewn gwirfoddolwyr iach. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 98(8), 3446-3453.