Tianeptineyn feddyginiaeth gwrth-iselder sy'n dod fel powdr gwyn neu gwyn-debyg sy'n blasu'n chwerw. Mae ganddo hydoddedd da, y hydoddedd mewn dŵr yw 7.91g / L, ond mae'n anhydawdd mewn rhai toddyddion organig, fel aseton, clorofform a dimethyl sulfoxide. Cymharol sefydlog mewn amodau sych a chysgodol, ond yn agored i ocsidiad a hydrolysis mewn amodau golau haul a llaith. Dylid ei storio mewn amgylchedd aerglos, tywyll a sych. Mae'n gyffur gwrth-iselder gyda phriodweddau ffisegol da. Felly, mae'n bwysig iawn astudio synthesis a chymhwyso'r sylwedd.
Mae Tianeptine (asid buspiranic) yn gyffur gwrth-iselder sy'n gwella symptomau iselder trwy fodiwleiddio niwrodrosglwyddyddion a niwroadweithiol. Gellir ei baratoi gan nifer o wahanol lwybrau synthetig, yr ydym yn eu disgrifio'n fanwl isod.
1. Dull synthesis in situ:
Datblygwyd y dull yn wreiddiol yn 1980 gan y cemegydd Ffrengig Antoine Nonclercq. Yn y dull hwn, mae hydoddiannau asid benzoig (cyfansoddyn sydd ar gael yn rhwydd) a thiophenecarbaldehyde yn cael eu cymysgu a'u gwresogi ym mhresenoldeb sylfaen i ffurfio asid buspironic. Ceir yr adwaith hwn gan adwaith adio asid niwclëig (Ychwanegiad Cyfunol) ac adwaith lactoneiddio ar garbonyl fformaldehyd thiophene.
Mae Tianeptine yn gyffur a ddefnyddir i drin iselder. Mae ei ddull synthesis in situ yn cynnwys y tri cham canlynol:
1.1. Mae asid ffthalic yn adweithio ag acetal isopropanol i ffurfio diisopropyl o-isopropoxybenzoate (DPA).
Hafaliad adwaith: asid ffthalic plws 2-isopropanol → diisopropyl o-isopropoxybenzoate plws H2O*
Yn gyntaf, ychwanegwch asid ffthalic ac isopropanol i'r adweithydd, cymysgwch yn drylwyr trwy ei droi a'i gynhesu. Yna ychwanegwch gatalydd asetal a sefydlogwr, yna codwch dymheredd yr adwaith i 120 gradd, a chynhaliwch yr adwaith am 4-6 awr. Yn olaf, cafodd y cynnyrch adwaith ei oeri a'i hidlo.
1.2. Mae DPA yn adweithio ag ethylene ocsid i gynhyrchu 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[4,5]dioxolinyl-3,5-asid diisopropoxybenzoic (THB).
Hafaliad adwaith: diisopropyl o-isopropoxybenzoate plws ethylene ocsid → 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[4,5]dioxolyl-3,5-diisopropoxy phenylbenzoic acid plws 2-isopropanol
Yn gyntaf, ychwanegwch DPA ac ethylene ocsid i'r tegell adwaith, cynheswch ef i tua 80 gradd, a pharhewch â'r adwaith am 5-6 awr. Bydd cynhyrchion yn ffurfio'n raddol. Ar ôl i'r adwaith gael ei gwblhau, caiff y cynnyrch ei dynnu'n gyntaf ag isopropanol, ac yna mae'r dyfyniad yn destun echdynnu haenog gyda chyfran benodol o ddŵr i gael y cynnyrch THB.
1.3. Ym mhresenoldeb cyclopropanone ac 6-asid aminocaproic, mae THB yn cael ei asio, lleihau carbonyl a datgarbocsyleiddiad i gynhyrchu Tianeptine.
Hafaliad adwaith: 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[4,5]dioxolinyl-3,5-asid diisopropoxybenzoic plws cyclopropanone plws 6-asid aminocaproic plws H2SO4 → Tianeptine plws CO2 ynghyd â H3PO4 a H2O
Yn gyntaf, rhowch yr holl THB, cyclopropanone ac 6-asid aminocaproig yn y tegell adwaith, ac ychwanegwch H2SO4 fel catalydd. Cynyddwyd tymheredd yr adwaith i 80-85 gradd C., a pharhaodd yr amser adwaith am 6-8 awr nes bod yr adwaith wedi'i gwblhau'n llwyr. Yna mae'r cynnyrch adwaith yn cael ei oeri, ei niwtraleiddio, ei hidlo, ei olchi a'i sychu i gael y cynnyrch Tianeptine â phurdeb uchel o'r diwedd.
I grynhoi, mae'r dull synthesis in situ o Tianeptine yn cynnwys camau lluosog megis adwaith asetal, adwaith ethylene ocsid ac acylation, lleihau carbonyl ac adwaith decarboxylation. Yn y broses baratoi wirioneddol, mae angen sicrhau rheolaeth ar amodau adwaith, y defnydd o gatalyddion a phuro cynhyrchion, er mwyn cael cynhyrchion Tianeptine o ansawdd uchel.
2. Dull synthesis Giacomini:
Egwyddor y synthesis hwn yw adweithio 5-chloro-thiophene-2-formyl clorid â bromoacetate i gynhyrchu 5-chloro-2-(2-bromoethoxy)-thiophene. Mae 5-Chloro-2-(2-bromoethoxy)thiophene wedyn yn cael ei adweithio â bensoad i gynhyrchu ethyl 5-chloro-2-(2-methoxyphenyl)-butanespironate. Mae'r cyfansoddyn hwn yn cael ei hydrolysu i gynhyrchu Tianeptine.
Mae dull synthetig Giacomini yn fath o lwybr synthetig a ddefnyddir yn gyffredin o Tianeptine, ac mae ei egwyddor adwaith cemegol fel a ganlyn:
1. Ym mhresenoldeb asid sylffwrig, mae 2,5-dimethylaniline yn adweithio â photasiwm percarbonad i ffurfio ceton dimethylaryl.
2. Mae adwaith cyddwyso Knoevenagel o deumethylaryl ceton a thiadiazole o dan gatalysis asid sylffwrig yn rhoi 7-(2,{3}}dimethylphenyl)-3-thiadiazoyl-2-asid butenoic.
3. Mae asid butenoic 7-(2,{3}}dimethylphenyl)-3-thiadiazoyl-2-yn cael gostyngiad hydrogeniad ym mhresenoldeb sodiwm borohydrid i gynhyrchu Tianeptine.
Camau synthetig:
(1) Synthesis o ceton aryl dimethyl:
(1.1) Rhowch 2,5-dimethylaniline a photasiwm percarbonad i mewn i fflasg adwaith, ychwanegwch ychydig bach o asid sylffwrig, a'i droi i gymysgu.
(1.2) Ychwanegu llawer iawn o asid sylffwrig ac adweithio am 2 awr o dan reolaeth tymheredd. Dylid cynnal tymheredd yr adwaith tua 0 gradd i 5 gradd . Ar ôl yr adwaith, cafwyd gwaddod glaswellt-wyrdd trwy hidlo.
(1.3) Ychwanegwyd y gwaddod at glorofform, a'i ailgrisialu ag ethanol i gael crisialau gwyn tebyg i nodwydd. Ar ôl hidlo a sychu, cafwyd y cynnyrch ceton aryl dimethyl.
(2) Synthesis o 7-(2,5-dimethylphenyl)-3-thiadiazolyl-2-asid butenoic:
(2.1) Ychwanegu ceton aryl dimethyl a thiadiazole i mewn i cyclohexane a'i droi i gymysgu.
(2.2) Ychwanegwch swm mawr o asid sylffwrig ac adweithio ar 40 gradd am 30 munud. Ar ôl yr adwaith, wedi'i oeri i dymheredd yr ystafell, ychwanegwyd brominiad ar wahân, a'i adweithio eto ar 40 gradd am 1 awr. Ar ôl cwblhau'r adwaith, cafwyd haenen sodiwm carbonad coch.
(2.3) Cafodd yr haen sodiwm carbonad coch ei hidlo i ffwrdd i gael y cynnyrch o 7-(2,5-dimethylphenyl)-3-thiadiazoyl-2-asid butenoic.
(3) Synthesis o Tianeptine:
(3.1) Ychwanegu 7-(2,5-dimethylphenyl)-3-thiadiazoyl-2-asid butenoic a sodiwm borohydrid i mewn i ethanol a'i droi i gymysgu.
(3.2) Ar dymheredd ystafell, ychwanegwyd dichloromethane yn araf i'r hydoddiant adwaith trwy ei droi'n gyson, a'i adweithio am 2 awr. Dylid parhau â gwresogi yn ystod y broses i sicrhau bod yr adwaith yn symud ymlaen.
(3.3) Ar ôl i'r adwaith gael ei gwblhau, ychwanegir asid hydroclorig gwanedig yn dropwise i pH 2. Echdynnwyd yr haen organig gyda n-hecsan, ac ailadroddwyd y broses echdynnu sawl gwaith i gael gwared ar amhureddau. Yna, caiff y toddydd ei dynnu trwy hidlo i gael cynnyrch Tianeptine.
3. Llwybr Lundbeck:
Defnydd cychwyn llwybr Lundbeck yw 2-(4-fluorophenyl)asid propanoic, sy'n cael ei syntheseiddio gan adweithiau aciliad ac ad-drefnu i 5-methyl{3}}(4- fflworophenyl)-4-ffenyl -Ethyl 4,5-dihydrothiophene-3-carboxylate. Nesaf, mae'r carboxylate ethyl hwn wedi'i hydrogenu i gynhyrchu ethyl 5-methyl-2-(4-fflworophenyl)-4-ffenyl-4,5-dihydrothiophene{{16} }}hydroxyasetad. Mae'r glycolate ethyl hwn yn cael ei gylchredeg o dan amodau alcalïaidd i gynhyrchu Tianeptine.
4. Alexander McClay Williams:
Mae'r dull hwn yn seiliedig ar adweithiau carbonylation. Yn gyntaf, mae 1,4-butanediol dipropionate ac 3-amino-5-bromothiophene yn cael adwaith anwedd ym mhresenoldeb DMF. Nesaf, mae'r cyfansoddyn a geir ar ôl dad-amddiffyn yn cael ei acylu ag asid benzoig ym mhresenoldeb potasiwm carbonad. Yn olaf, mae'r cynnyrch hwn yn cael ei hydrolysis a'i lactoneiddio o dan amodau alcalïaidd i gynhyrchu Tianeptine.
5. Dull synthesis Rao S. Rapaka:
Yn y dull hwn, mae 5-bromo-2-thiophene oren yn cael ei adweithio â sylffonyl clorid i gynhyrchu 5-bromo-2-sulfonyl chlorothiophene. Mae'r cyfansoddyn hwn wedyn yn cael ei adweithio ag asid benzoig mewn DMF i roi 5-benzoyloxy-2-sulfonylchlorothiophene. Yna caiff ei adweithio ag ethylenediamine ar dymheredd uchel i ffurfio halen sodiwm Tianeptine.
Crynhoi:
Mae Tianeptine yn gyffur gwrth-iselder cryf a ddefnyddir yn eang ledled y byd. Mae gan y pum dull synthetig a gyflwynwyd uchod wahanol ffynonellau canolradd ac amodau adwaith, pob un â'i fanteision a'i anfanteision ei hun. Yn eu plith, mae gan y dull synthesis in-situ adweithiau syml a deunyddiau crai hawdd eu cael; mae ansawdd canolradd llwybr Lundbeck yn gymharol uchel, mae'r cynnyrch yn isel, a chynhyrchir llawer iawn o wastraff; prif anhawster llwybr synthesis Alexander McClay Williams yw'r adwaith sawl cam; dull synthesis Rao S. Rapaka Mae ansawdd y canolradd yn uwch ac mae angen ei baratoi'n ofalus, tra bod dull Giaco Mni yn fwy cymhleth, ond gall gael cynnyrch uwch.