Pam Mae Pasireotide yn Achosi Diabetes?

Pasireotid, somatostatin sylfaenol newydd gyda phroffil cyfyngu derbynnydd rhyfeddol, wedi codi fel dewis triniaeth addawol ar gyfer gwahanol amgylchiadau niwroendocrin fel acromegaly a salwch Cushing. Un o sgîl-effeithiau mwyaf amlwg y cynnyrch yw diabetes neu waethygu hyperglycemia, er gwaethaf ei fanteision therapiwtig. Bydd mynychder a difrifoldeb y sgîl-effaith hon, yn ogystal â strategaethau rheoli ymarfer clinigol ar gyfer hyperglycemia a achosir gan Pasireotide, yn destun ein hymchwiliad i'r mecanweithiau sylfaenol y mae'n eu defnyddio i achosi diabetes.

Mae dyfodiad hyperglycemia yn cael ei ddylanwadu'n sylweddol gan fecanwaith gweithredu diymwad Pasireotide, a ddangosir gan ei gysylltiad cyfyngol eang ag amrywiaeth o isdeipiau derbynnydd somatostatin, yn enwedig SSTR5. Mae derbynyddion Somatostatin fel arfer yn cyfathrebu â meinweoedd amrywiol, gan gynnwys y pancreas, lle maen nhw'n rheoli cyflenwad inswlin ac ynysu glwcos. Mae'r rhan fwyaf o bobl yn cytuno bod potensial Cynnyrch i achosi diabetes yn bennaf oherwydd ei effeithiau unigryw ar y derbynyddion hyn, sy'n ei osod ar wahân i analogau somatostatin eraill.

Mae SSTR5 yn arbennig o sensitif i gelloedd beta yn y pancreas sy'n rhyddhau inswlin. Ffactor arwyddocaol yn natblygiad hyperglycemia yw'r ffaith bod y cynnyrch yn sefydlu rhwystr sylweddol SSTR5 i ryddhau inswlin. Mae gwahanol lwybrau cenllysg mewngellol yn cymryd rhan yn yr effaith ataliol hon, er enghraifft, atal cadw calsiwm a gostwng lefelau AMP cylchol (cAMP), sy'n hanfodol ar gyfer rhyddhau inswlin.

Gall hefyd analluogi gallu cemegol incretin, yn ogystal â'i effeithiau uniongyrchol ar ryddhau inswlin. Mae cyfansoddion synthetig incretin, er enghraifft, peptid tebyg i glwcagon-1 (GLP-1) a polypeptid inswlinotropig israddol glwcos (GIP), yn cael eu rhoi allan o olau mynediad stumog o ddefnydd bwyd ac yn ysgogi rhyddhau inswlin yn ffordd israddol o glwcos. Gallai lefelau cemegol incretin ostwng oherwydd bod y cynnyrch yn actifadu SSTR5 ar gelloedd sy'n rhyddhau incretin yn y stumog, gan rwystro ymhellach allyriadau inswlin a homeostasis glwcos.

Ar ben hynny, gall ei effaith ar sensitifrwydd inswlin waethygu ei effeithiau ar secretion inswlin. Gall effeithiau hyperglycemig y feddyginiaeth waethygu hyd yn oed os caiff SSTR5 ei actifadu mewn meinweoedd ymylol fel yr afu a'r cyhyrau ysgerbydol. Gellir cyfryngu'r gwiriad inswlin hwn trwy wahanol rannau, gan ddwyn i gof newidiadau i lwybrau cenllysg inswlin a newidiadau mewn ynganiad a gallu cludwr glwcos.

Mae'r cynnyrch yn achosi hyperglycemia trwy amrywiaeth o fecanweithiau dyrys a chymhleth, gan gynnwys rhyddhau inswlin â nam, llai o allu cemegol incretin, a llai o ymateb i inswlin. Gallai statws metabolaidd cudd pob claf, tuedd etifeddol, a nodweddion clinigol eraill effeithio ar ymrwymiadau cyffredinol y newidynnau hyn.

Mae'n hanfodol cofio y gallai effeithiau hyperglycemig cynnyrch, a achosir yn bennaf gan ei ddatblygiad ar SSTR5, hefyd fod oherwydd ei broffil rhwymo derbynyddion uwch. Gall rhanoldeb cynnyrch ar gyfer is-fathau eraill o dderbynyddion somatostatin, fel SSTR1, SSTR2, a SSTR3, effeithio ar ei effaith gyffredinol ar dreuliad glwcos. Serch hynny, nid yw'n glir beth mae'r derbynyddion hyn yn ei gyfrannu'n benodol.

Er mwyn datblygu strategaethau sy'n lleihau'r effaith negyddol hon a gwella meddwl cleifion, mae'n hanfodol cael dealltwriaeth drylwyr o'r cydrannau sy'n achosi diabetes yn gyffredinol a achosir gan gynnyrch. Efallai y bydd yn bosibl datblygu therapïau newydd neu driniaethau cyfunol sy'n lleihau potensial y cyffur i achosi diabetes tra'n cynnal ei fuddion therapiwtig trwy ganolbwyntio ar y llwybrau penodol sy'n gysylltiedig â hyperglycemia a achosir gan gynnyrch, megis secretiad inswlin, swyddogaeth hormonau incretin, ac inswlin. sensitifrwydd. Gellid cyflawni hyn trwy greu triniaethau newydd neu gyfuniadau o driniaethau. Gellid cyflawni hyn trwy ddatblygu meddyginiaethau newydd neu gyfuniadau o driniaethau. Trwy ganolbwyntio ar fanteision iachau'r presgripsiwn, gellid cyflawni hyn.

Mae ymchwil helaeth wedi'i wneud ar amlder a difrifoldeb hyperglycemia a achosir gan ddefnydd Pasireotide, mewn treialon clinigol ac mewn lleoliadau byd go iawn. Mae ôl-effeithiau'r archwiliadau hyn yn taflu goleuni ar faint y broblem a'r ffactorau gambl posibl ar gyfer diabetes a achosir gan gynnyrch.

Yn y paent preimio clinigol cam III sylfaenol ar gyfer cynnyrch mewn cleifion â chlefyd Cushing ac acromegali, cydnabuwyd o bosibl hyperglycemia fel yr effaith ddewisol fwyaf nodedig. Er gwaethaf 73% o gleifion Cushing a driniwyd gan Pasireotide, digwyddodd achlysuron gelyniaethus yn ymwneud â hyperglycemia mewn 36% o gleifion yn y criw meincnod yn yr adolygiad sylfaenol. Yn gyffredinol, roedd gan y pecyn cynnyrch gyfradd uwch o hyperglycemia gradd 3 neu 4, sy'n digwydd pan fo lefelau glwcos yn y gwaed yn fwy na 250 mg / dL (23 y cant yn erbyn 8%).

Ar y llinellau hyn, cafodd cleifion sy'n cael eu trin â chynnyrch ailwampiad uwch o hyperglycemia yn yr allwedd acromegaly (PAOLA) na chleifion eraill a gafodd driniaeth somatostatin syml (65% yn erbyn 30%). Yn ogystal, roedd gan y pecyn cynnyrch gyflymder uwch o hyperglycemia o radd 3 neu 4 (21 y cant yn erbyn 8%).

Pasireotid- gall hyperglycemia a achosir fod yn ddifrifol neu'n dyner, yn dibynnu ar y claf. Er y gallai cleifion penodol feithrin diabetes clir sy'n gofyn am driniaeth ffarmacolegol ddifrifol, gallai cleifion amrywiol brofi codiadau cain mewn lefelau glwcos yn y gwaed y gellir eu rheoli newidiadau dietegol a sylwi estynedig. Er bod 42% o gleifion clefyd Cushing a driniwyd gan Pasireotide wedi dechrau cymryd meddyginiaethau gwrth-ddiabetig, dim ond 11% o'r grŵp meincnod a wnaeth hynny.

Mae yna nifer o ffactorau a all ddylanwadu ar debygolrwydd a difrifoldeb hyperglycemia a achosir gan pasireotid. Pan ddaw'r cynnyrch i fod, mae'n sicr y bydd pobl â diabetes neu fonitro glwcos â nam yn profi hyperglycemia mwy difrifol. Yn yr acromegaly sylfaenol, roedd lefelau HbA1c unigolion â diabetes neu rwystr glwcos crychlyd yn well na lefelau unigolion â chryfder glwcos arferol.

Gall hyperglycemia a achosir gan basireotid hefyd gael ei gyflawni gan rinweddau clinigol eraill fel oedran, cofnod pwysau (BMI), a theulu sy'n cefnogi diabetes. Mewn cleifion Cushing a gafodd driniaeth ag ef, ystyriwyd bod oedran mwy sefydledig a BMI uwch yn gysylltiedig â gambl mwy difrifol o hyperglycemia.

Gall difrifoldeb a hyd triniaeth y cynnyrch hefyd effeithio ar ailddigwyddiad a difrifoldeb hyperglycemia. Roedd y cynnyrch ar ran uwch (900 mg ddwywaith yn rheolaidd) yn gysylltiedig â bet uwch o effeithiau dewisol sy'n gysylltiedig â hyperglycemia yn sylfaenol salwch Cushing na chynnyrch mewn segment is (600 mg ddwywaith y dydd). Fel hyn, mae gwerthusiadau y gellir eu hardystio wedi dangos bod mwy o ddiabetes mewn cleifion sy'n cael eu trin â Pasireotide.

Mae'n hanfodol cofio, er gwaethaf y ffaith bod ei ddefnydd yn gysylltiedig â hyperglycemia yn dychwelyd yn syml, mae mwyafrif helaeth y cleifion yn gallu cyflawni rheolaeth glycemig gyda'r cysylltiad priodol. Er mwyn rheoli eu lefelau glwcos, roedd gan 68% o gleifion clefyd Cushing â hyperglycemia y dewis o gymryd gelyn meddyginiaeth diabetig neu gymryd llai o gynnyrch.

Er mwyn goleuo penderfyniad cleifion, sgrinio, a thechnegau bwrdd, mae'n hanfodol cael dealltwriaeth gref o ailadrodd a difrifoldeb hyperglycemia a achosir ganddo. Efallai y bydd yn bosibl cyfyngu ar effaith y canlyniad anochel hwn a gweithio ar ddeall canlyniadau trwy nodi cleifion a fydd yn datblygu diabetes a achosir gan gynnyrch yn ddiwrthdro, cwblhau'r sgrinio priodol ac archwilio sioeau yn wirioneddol, gan ddechrau ymyriadau byr a pherswadio pan fo angen.

Mae rheoli diabetes a achosir gan pasireotid yn gofyn am weithdrefn ddryslyd sy'n ymgorffori fframweithiau sicrwydd, canfod ac ymyrryd cleifion. Gan ddefnyddio strategaeth reoli ragweithiol ac unigol, efallai y bydd yn bosibl cynyddu priodweddau adferol y cynnyrch tra'n lleihau'r risg o hyperglycemia a'i ddifrifoldeb.

Mae dewis cleifion yn gam cyntaf hanfodol i fynd i'r afael â'r risg o ddiabetes a achosir gan Pasireotide. Dylai cleifion gael gwerthusiad metabolaidd cynhwysfawr, gan gynnwys profi am ddiabetes a goddefgarwch glwcos diffygiol, cyn dechrau ei driniaeth. Efallai y bydd angen systemau ar gyfer gwirio a chyfryngu mwy ar gleifion sy'n fwy profiadol, sydd â ffeil pwysau uwch (BMI), neu sydd â diabetes. Ar ben hynny, efallai y bydd angen y technegau hyn ar gleifion sydd â chefndir teuluol o ddiabetes neu sydd â ffactorau gambl eraill, fel diabetes.

Mae monitro terfynau glycemig yn rheolaidd yn hanfodol ar gyfer cleifion y credir eu bod yn ymgeiswyr addas ar gyfer y driniaeth cynnyrch. Dylid gwerthuso lefelau glwcos plasma ymprydio'r claf a HbA1c ar ddechrau'r driniaeth, a dylid teilwra amlder y monitro i broffil risg y claf. Yn rhagarweiniad salwch Cushing, byddai hyperglycemia yn gyffredinol yn digwydd o fewn ychydig fisoedd cychwynnol ei therapi, gan ddangos arwyddocâd arsylwi byr a dibynadwy ar yr amser hanfodol hwn.

Ar y siawns y bydd hyperglycemia yn digwydd tra'i fod yn cael ei wneud, mae triniaeth fer i fod i atal y cyflwr rhag symud ymlaen i anghysondebau glwcos mwy gwarthus. Wrth lunio cynllun triniaeth unigol ar gyfer hyperglycemia a ysgogir gan gynnyrch, dylid meddwl ym mhob ffordd am ddifrifoldeb y cynnydd mewn glwcos, statws metabolaidd sylfaenol y claf, ac elfennau clinigol eraill.

Efallai mai newidiadau dietegol a mwy o waith egnïol fydd y prif gwrs o driniaeth ar gyfer cleifion â hyperglycemia ysgafn. Er mwyn gwella ymatebolrwydd inswlin ymhellach, dylai cleifion gael eu haddysgu am bwysigrwydd cynnal diet iach, canolbwyntio ar siwgrau a ffibr cymhleth, a chymryd rhan mewn gweithgaredd corfforol rheolaidd.

Os bydd newidiadau ffordd o fyw yn unig yn ddiffygiol i gyflawni rheolaeth glycemig, efallai y bydd angen cyfryngu ffarmacolegol. Mae Metformin, sensiteiddiwr inswlin, yn ddarn enfawr o'r amser y mae'r driniaeth llinell gyntaf ar ei gyferPasireotid- diabetes a achosir, yn enwedig mewn cleifion â lefelau glwcos ysgafnach. Mewn cleifion sy'n cael eu trin â chynnyrch, dangoswyd bod Metformin hefyd yn meithrin ymwybyddiaeth ofalgar inswlin ac yn lleihau lefelau HbA1c.

Gall datblygu meddyginiaethau gwrth-diabetig amgen fod yn hanfodol i gleifion â hyperglycemia mwy difrifol neu'r rhai nad ydynt yn ymateb yn ddigonol i metformin. Mae atalyddion dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), sy'n ailwampio cynhwysedd gweithgynhyrchu incretin, wedi dangos gwarant wrth reoleiddio hyperglycemia a ysgogir gan Pasireotid. Mewn astudiaeth fach o gleifion clefyd Cushing a driniwyd gan Pasireotide, arweiniodd ymestyn yr atalydd DPP{-4 at vildagliptin at newidiadau sylfaenol mewn rheolaeth glycemig.

Efallai y bydd angen triniaeth inswlin o bryd i'w gilydd ar gleifion â hyperglycemia difrifol neu gleifion â diabetes sydd wedi datblygu dros gyfnod hwy o amser er mwyn cyflawni lefel haws ei rheoli o reolaeth glycemig. Dylid ystyried proffil glwcos pob claf, ffactorau ffordd o fyw, a nodweddion clinigol eraill wrth ddylunio regimens inswlin.

Gallai ei ataliad neu ei leihad fesul tipyn fod yn sylfaenol i rai cleifion, gan ddiystyru meddyginiaethau ffarmacolegol. Roedd y gostyngiad yn y dogn cynnyrch yn gwella rheolaeth glycemig mewn is-set o gyfranogwyr treial clefyd Cushing a ddatblygodd hyperglycemia. Fodd bynnag, rhaid gwerthuso pob achos unigol i benderfynu a ddylid ei leihau neu ei derfynu oherwydd y posibilrwydd o hyperglycemia heb ei reoli.

Mae datblygu ac addasu gweithdrefnau'r bwrdd yn rheolaidd yn hanfodol i sicrhau'r rheolaeth glycemig optimaidd a chyfyngu ar ddryswch hirfaith diabetes a achosir gan Pasireotide. Dylid pwysleisio hunan-fonitro lefelau glwcos yn y gwaed, cymryd meddyginiaethau rhagnodedig, a hysbysu eu meddyg am unrhyw symptomau newydd neu waethygu i gleifion.

Mae'r holl bethau a ystyriwyd, diabetes a ysgogwyd gan Pasireotide, yn gofyn am fethodoleg ragweithiol, unigolyddol ac amrywiol. Efallai y bydd yn bosibl cyfyngu ar y tebygolrwydd a'r realiti o hyperglycemia sy'n gysylltiedig ag efPasireotiddefnyddio tra'n hyrwyddo buddion cefnogol y somatostatin sylfaenol newydd hwn trwy ddewis cleifion yn ofalus, cwblhau'r dulliau sylwi ac ymyrryd priodol, a chymryd rhan mewn digwyddiadau cyson a newid cynlluniau'r arweinwyr.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). Astudiaeth 12-mis cam 3 o pasireotid mewn clefyd Cushing. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.

2. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 Astudio Grŵp. (2014). Pasireotide yn erbyn triniaeth barhaus ag octreotid neu lanreotid mewn cleifion ag acromegali nad yw'n cael ei reoli'n ddigonol (PAOLA): treial cam 3 ar hap. Y Lancet Diabetes ac Endocrinoleg, 2(11), 875-884.

3. Henry, RR, Ciaraldi, TP, Armstrong, D., Burke, P., Ligueros-Saylan, M., & Mudaliar, S. (2013). Hyperglycemia sy'n gysylltiedig â pasireotid: canlyniadau astudiaeth fecanistig mewn gwirfoddolwyr iach. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 98(8), 3446-3453.

4. Petersenn, S., Salgado, LR, Schopohl, J., Portocarrero-Ortiz, L., Arnaldi, G., Lacroix, A., ... & Biller, BM (2017). Triniaeth hirdymor o glefyd Cushing gyda phasireotid: 5-canlyniadau blwyddyn o astudiaeth ymestyn label agored o dreial Cam III. Endocrin, 57(1), 156-165.

5. Silverstein, JM (2016). Hyperglycemia a achosir gan pasireotid mewn cleifion â chlefyd Cushing neu acromegali. Pituitary, 19(5), 536-543.

6. Breitschaft, A., Hu, K., Hermosillo Reséndiz, K., Darstein, C., & Golor, G. (2014). Rheoli hyperglycemia sy'n gysylltiedig â pasireotid (SOM230): astudiaeth wirfoddol iach. Ymchwil diabetes ac ymarfer clinigol, 103(3), 458-465.

7. Reznik, Y., Bertherat, J., Borson-Chazot, F., Brue, T., Chanson, P., Cortet-Rudelli, C., ... & Salenave, S. (2017). Rheoli hyperglycemia mewn clefyd Cushing: cynigion arbenigwyr ar ddefnyddio pasireotid. Diabetes a metaboledd, 43(6), 519-528.

8. Schmid, HA, & Brueggen, J. (2012). Effeithiau analogau somatostatin ar homeostasis glwcos mewn llygod mawr. Journal of Endocrinology, 212(1), 49-60.

9. Nagai, T., Imamura, M., Ugi, S., Mori, M., Ariga, H., Tajima, T., ... & Tanaka, Y. (2021). Mae ataliad DPP-4 yn lleddfu hyperglycemia a achosir gan driniaeth pasireotid: adroddiad achos o acromegali. Adroddiadau Achosion Endocrinoleg, Diabetes a Metabolaeth, 2021(1), 20-0202.

10. Khoo, B., & Grossman, A. (2019). Pasireotid wrth drin clefyd Cushing. Adolygiad Arbenigol o Endocrinoleg a Metabolaeth, 14(3), 169-179.