Capsiwl Octreotid

Fel ligand, mae octreotid yn rhwymo'n gyntaf i SSTR2 (neu SSTR5) ar wyneb cellbilen cyhyrau llyfn fasgwlaidd visceral, gan achosi newid cydffurfiad yn y derbynnydd ac actifadu'r protein ataliol Gi/o G ynghyd â'r derbynnydd. Dyma gam cychwynnol y signal cyfangiad fasgwlaidd cyfan, ac mae'r mecanwaith penodol fel a ganlyn:
Mae SSTR yn perthyn i dderbynyddion cypledig protein G (GPCRs), ac mae ei segment mewngellol yn rhwymo i brotein Gi / o (sy'n cynnwys is-unedau alffa, beta a gama). Pan fydd mewn cyflwr gorffwys, mae protein Gi/o yn clymu i CMC ac yn anactif.

Ar ôl rhwymo octreotid i SSTR, mae cydffurfiad y derbynnydd yn newid, gan hyrwyddo rhyddhau CMC o'r is-uned o brotein Gi/o a'i rwymo i GTP, a thrwy hynny actifadu protein Gi/o (mae'r is-uned wedi'i wahanu oddi wrth yr is-uned ac yn chwarae eu rolau priodol).

Actifadu protein Gi / o yw'r cam cyntaf allweddol yn y crebachiad o bibellau gwaed visceral gan octreotid, a'i swyddogaeth graidd yw "atal llwybrau signalau cyffrous ac actifadu llwybrau signalau sy'n gysylltiedig â chrebachiad", gan osod y sylfaen ar gyfer crebachiad cyhyrau llyfn fasgwlaidd dilynol. Mae mecanwaith actifadu protein Gi / o yn gyson ag ataliad secretion hormonau, ond mae'r llwybrau signalau dilynol yn canolbwyntio'n wahanol (mae ataliad hormonau yn canolbwyntio ar atal cynhyrchu cAMP, tra bod cyfyngiad fasgwlaidd yn canolbwyntio ar reoleiddio crynodiad ïon calsiwm a gweithgaredd protein cyfangiad cyhyr llyfn).

Mae'r is-uned protein alffa Gi/o actifedig yn atal yn uniongyrchol weithgaredd adenylate cyclase (AC) mewn celloedd cyhyrau llyfn fasgwlaidd.
Swyddogaeth graidd cyclase adenylate yw cataleiddio ATP i gynhyrchu cAMP (monophosphate adenosine cylchol), sef ail negesydd sy'n "atal crebachiad cyhyrau llyfn fasgwlaidd". Pan fydd crynodiad cAMP yn cynyddu, mae'n actifadu protein kinase A (PKA), sy'n ffosfforyleiddio ymhellach i broteinau sy'n gysylltiedig â chrebachiad cyhyrau llyfn (fel kinase cadwyn golau myosin), yn atal crebachiad cyhyrau llyfn, ac yn arwain at ymledu fasgwlaidd.

Mae Octreotide yn atal AC ac yn lleihau cynhyrchiad cAMP, a thrwy hynny yn lleddfu effaith ataliol cAMP ar gyfangiad cyhyrau llyfn fasgwlaidd a chreu amodau ar gyfer crebachiad cyhyrau llyfn. Yn y cyfamser, mae lleihau cAMP hefyd yn atal ymlacio celloedd cyhyrau llyfn fasgwlaidd, gan wella ymhellach effaith crebachiad fasgwlaidd.
Pan fydd gorbwysedd porthol yn digwydd mewn sirosis, mae crynodiad cAMP mewn pibellau gwaed gweledol yn cynyddu'n sylweddol (oherwydd ysgogi actifadu AC gan sylweddau fel peptid coluddol fasoweithredol a glwcagon), gan arwain at ymledu parhaus pibellau gwaed visceral a llif gwaed cynyddol. Gall octreotid wrthdroi'r cyflwr patholegol hwn yn uniongyrchol a hyrwyddo cyfyngiad fasgwlaidd trwy atal AC a lleihau cynhyrchiad cAMP.

Mae'r is-uned protein Gi/o - actifedig yn clymu i ffosffolipas C (PLC) mewn celloedd cyhyrau llyfn fasgwlaidd, gan ysgogi gweithgaredd PLC.
Ar ôl actifadu PLC, mae'n cataleiddio hydrolysis ffosffatidylinositol 4,5-diphosphate (PIP2) ar y gellbilen, gan gynhyrchu dwy ail negesydd: inositol triphosphate (IP3) a diacylglycerol (DAG).
Swyddogaeth IP3: Mae'n tryledu i'r reticwlwm endoplasmig (cronfa storio calsiwm) y tu mewn i'r gell, yn clymu i'r derbynnydd IP3 ar y reticwlwm endoplasmig, yn hyrwyddo rhyddhau ïonau calsiwm wedi'u storio o'r reticwlwm endoplasmig, ac yn cynyddu'n gyflym y crynodiad ïon calsiwm mewngellol (sef prif ffynhonnell drychiad ïon calsiwm mewngellol).

Swyddogaeth DAG yw actifadu protein kinase C (PKC) mewn celloedd, sy'n ffosfforyleiddio ymhellach proteinau sy'n gysylltiedig â chrebachiad cyhyrau llyfn fasgwlaidd, yn gwella gallu crebachu cyhyrau llyfn, ac yn hyrwyddo agor sianeli calsiwm ar y gellbilen, gan gynorthwyo i gynyddu mewnlifiad ïon calsiwm allgellog.
Y llwybr hwn yw'r llwybr craidd y mae octreotid yn ei ddefnyddio i hybu cyfangiad cyhyrau llyfn fasgwlaidd. Trwy effaith synergaidd IP3 a DAG, mae'n cynyddu crynodiad ïon calsiwm mewngellol yn gyflym ac yn cychwyn proses crebachu cyhyrau llyfn.

Mae'r is-uned protein alffa Gi/o wedi'i actifadu yn atal sianeli potasiwm unioni mewnol (GIRK) yn uniongyrchol ac yn gohirio cywiro sianeli potasiwm ar bilen celloedd cyhyrau llyfn fasgwlaidd.
Swyddogaeth sianeli potasiwm yw hyrwyddo alllif ïonau potasiwm a chynnal potensial gorffwys (potensial negyddol) y gellbilen. Pan gaiff sianeli potasiwm eu hatal, mae alllif ïonau potasiwm yn lleihau, ac mae potensial cellbilen yn symud o'r potensial gorffwys (-70 ~ -80mV) i'r cyfeiriad dadbolaru (mae'r potensial yn cynyddu i -50 ~ -60mV).

Ar ôl dadbolaru'r gellbilen, mae sianeli calsiwm â gatiau foltedd (sianeli calsiwm math L yn bennaf) ar y gellbilen yn cael eu hactifadu, gan hyrwyddo mewnlifiad ïonau calsiwm allgellog, gan gynyddu crynodiad ïon calsiwm mewngellol ymhellach, a gwella effaith gyfangol cyhyrau llyfn fasgwlaidd.
Pan fydd gorbwysedd porthol yn digwydd yn sirosis yr afu, mae gweithgaredd sianel potasiwm celloedd cyhyrau llyfn fasgwlaidd yn cynyddu, mae efflux ïon potasiwm yn cynyddu, mae hyperpolarization cellbilen yn arwain at gau sianel calsiwm, llai o fewnlifiad ïon calsiwm, ymlacio cyhyrau llyfn, ac ymledu fasgwlaidd.Capsiwl Octreotidyn atal sianeli potasiwm, yn gwrthdroi hyperpolarization cellbilen, yn hyrwyddo agoriad sianel calsiwm, ac yn darparu digon o ïonau calsiwm ar gyfer crebachiad cyhyrau llyfn.

Mae ocsid nitrig (NO) yn fasodilator cryf. Yn ystod gorbwysedd porthol mewn sirosis yr afu, mae secretion NO gan gelloedd endothelaidd visceral yn cynyddu'n sylweddol, gan arwain at ymledu parhaus pibellau gwaed gweledol, llif gwaed cynyddol, a gwaethygu gorbwysedd porthol. Mae octreotid yn gwella effaith contractile pibellau gwaed visceral yn anuniongyrchol trwy atal cynhyrchu NO, lleihau fasodilation, ac mae'r mecanwaith penodol fel a ganlyn:
Ar ôl rhwymo i SSTR2, mae octreotid yn atal gweithgaredd synthase nitric ocsid endothelaidd (eNOS) trwy brotein Gi/o - Mae eNOS yn ensym allweddol mewn synthesis celloedd endothelaidd NO. Ar ôl i'w weithgaredd gael ei atal, mae synthesis a rhyddhau NO yn cael eu lleihau'n sylweddol.

Ar ôl lleihau NO, mae ei effaith vasodilatory ar gyhyr llyfn fasgwlaidd yn gwanhau, ac mae effeithiau NO cyfryngol "atal agor sianel calsiwm" a "hyrwyddo cenhedlaeth cAMP" hefyd yn gwanhau, gan wella ymhellach effaith vasoconstritive octreotid.
Yn ogystal, gall octreotid hefyd atal mynegiant synthase nitrig ocsid anwythol (iNOS), lleihau cynhyrchu NO a achosir gan ffactorau llidiol fel TNF - ac IL-6, osgoi ymledu fasgwlaidd visceral a achosir gan adweithiau llidiol, a sefydlogi tensiwn fasgwlaidd visceral ymhellach.