Capsiwlau Tesamorelinyn analogau hormon rhyddhau hormon twf (GHRH) a weinyddir trwy chwistrelliad. Maent yn peptidau synthetig sy'n cynnwys 29 asid amino gyda phwysau moleciwlaidd o tua 3300 Da. Mae cyffuriau peptid yn cael eu diraddio'n hawdd gan broteasau a pheptidasau yn y llwybr gastroberfeddol ar ôl eu rhoi trwy'r geg, gan arwain at fio-argaeledd isel iawn (fel arfer<1%). Even if some peptide fragments are not degraded, they will be further metabolized in the liver and cannot effectively reach the target organ (pituitary gland). It uses polymers or liposomes to protect peptide segments from enzymatic hydrolysis, and can be combined with absorption enhancers such as bile salts and surfactants. Enteric coating can control the release of drugs in specific parts of the intestine.
Ein cynnyrch
Tesamorelin COA
Data anifeiliaid o nanoronynnau lipid Tesamorelin Capsiwlau (LNPs): dim ond 0.7% yw bioargaeledd llafar mewn macaques
Capsiwlau Tesamorelin is an artificially synthesized growth hormone releasing hormone (GHRH) analogue, currently only used in injectable form for clinical purposes. Due to its peptide structural characteristics, oral administration faces the challenge of extremely low bioavailability. This study evaluated the oral absorption effect of Tesamorelin encapsulated in lipid nanoparticles (LNPs) in a macaque model. The results showed that the average bioavailability after a single administration was only 0.7%, significantly lower than that of the injectable form (>90%).
Cefndir a materion gwyddonol
Anghenion clinigol a heriau gweinyddol Tesamorelin
+
-
Mae Tesamorelin wedi'i gymeradwyo ar gyfer trin anhwylderau metaboledd lipid sy'n gysylltiedig â HIV (lleihau braster visceral a gwella syndrom metabolig) trwy actifadu derbynyddion GHRH pituitary a hyrwyddo rhyddhau hormon twf mewndarddol (GH). Fodd bynnag, ei ffurf dos bresennol yw pigiad isgroenol unwaith y dydd, sydd â phroblemau megis cydymffurfiad gwael gan gleifion ac adweithiau safle pigiad. Mae datblygu ffurflenni dos llafar wedi dod yn angen clinigol nas diwallwyd.
Heriau Amsugniad Llafar o Gyffuriau Peptid
+
-
Mae Tesamorelin yn cynnwys 29 asid amino (gyda phwysau moleciwlaidd o tua 3300 Da) ac mae'n perthyn i'r dosbarth peptid o gyffuriau. Mae'r math hwn o feddyginiaeth yn wynebu dau brif rwystr ar gyfer amsugno trwy'r geg:
Rhwystr cemegol: Gall proteasau a pheptidasau yn y llwybr gastroberfeddol (GI) ddiraddio cadwyni peptid yn gyflym, gan arwain at anactifadu cyffuriau.
Rhwystr corfforol: Mae cyffyrdd tynn celloedd epithelial berfeddol yn cyfyngu ar dreiddiad moleciwlau mawr, ac mae gan gyffuriau peptid hydrophilicity cryf, gan ei gwneud hi'n anodd cael ei amsugno trwy drylediad goddefol.
Manteision technegol nanoronynnau lipid (LNPs)
+
-
Mae LNPs yn system gyflenwi nano newydd sy'n gwella bio-argaeledd cyffuriau peptid geneuol trwy'r mecanweithiau canlynol:
Cyffuriau amddiffynnol: Gall strwythur haen ddeulipid gysgodi cyffuriau rhag dod i gysylltiad ag ensymau treulio, gan leihau diraddiad.
Hyrwyddo amsugno:
Ymasiad bilen: Mae LNPs yn asio â'r gellbilen epithelial berfeddol, gan ryddhau cyffuriau yn uniongyrchol i'r gell.
Cludiant lymffatig: Gall celloedd M gymryd rhai LNPs a osgoi effaith pasio cyntaf yr afu trwy'r system lymffatig.
Adlyniad mwcosaidd: Gall addasiadau arwyneb (fel chitosan) ymestyn amser preswylio cyffuriau yn y coluddyn.
Dylunio astudiaeth bio-argaeledd llafar ar gyfer macaques
Dethol anifeiliaid: Macaques gwrywaidd oedolion (n=6, pwysau 4-6 kg), gan fod ffisioleg perfedd macaques yn debyg iawn i ffisioleg bodau dynol, ac mae mecanwaith rheoleiddio echel GH-IGF-1 yn cael ei warchod.
Dyluniad grŵp:
Grŵp rheoli: Chwistrelliad isgroenol o Tesamorelin (2 mg/kg, dos clinigol safonol).
Grŵp arbrofol: Gweinyddu llafar Tesamorelin wedi'i grynhoi mewn LNPs (dos sy'n cyfateb i 2 mg/kg peptid rhydd).
Dull gweinyddu:
Grŵp chwistrellu: Chwistrelliad isgroenol yn yr abdomen, wedi'i wanhau â saline ffisiolegol.
Grŵp llafar: fformiwleiddiad capsiwl (wedi'i lenwi â phowdr wedi'i rewi - LNPs), wedi'i gymryd ar stumog wag gyda 10 ml o ddŵr.
Fformiwla a nodweddu fformwleiddiadau LNPs
Cyfansoddiad: Deunyddiau lipid: DOTAP (lipidau cationig), DSPC (ffosffolipidau niwtral), colesterol (strwythur sefydlog). Addasiad wyneb: Polyethylen glycol (PEG) -2000 (yn lleihau adlyniad mwcosaidd ac yn hyrwyddo cludiant lymffatig). Llwytho cyffuriau: Tesamorelin i gymhareb molar lipid o 1:10, wedi'i baratoi gan ddull hydradu ffilm tenau.
Nodweddu: Maint gronynnau: Y maint gronynnau cyfartalog a fesurir gan wasgaru golau deinamig (DLS) yw 120 ± 15 nm.
Potensial Zeta:+25 ±3 mV (arwyneb cationig yn hwyluso adlyniad mwcosaidd).
Encapsulation rate: determined by high performance liquid chromatography (HPLC)>90%.
03.Farmacokinetic (PK) samplu a chanfod
Pwyntiau amser samplu: Casglodd y grŵp pigiad a'r grŵp llafar waed gwythiennol cyn ei roi ac yn 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, a 24 awr ar ôl ei roi.
Dull profi:
Crynodiad tesamorelin: Cromatograffaeth hylif-sbectrometreg màs (LC-MS/MS) gyda therfyn meintioli is o 0.1 ng/mL.
Lefelau GH ac IGF-1: Assay immunosorbent-cysylltiedig ag ensymau (ELISA).
Cyfrifo bio-argaeledd:
AUC (arwynebedd o dan gromlin amser y cyffur): Cyfrifwch AUC ₀₋₂₄ y grŵp pigiad a grŵp llafar gan ddefnyddio'r dull trapesoidal.
Bio-argaeledd cymharol (F%):
Canlyniadau arbrofol a dadansoddi data
Paramedrau ffarmacocinetig
| Paramedr | Grŵp chwistrellu (isgroenol) | Grŵp llafar (LNPs) |
| Cmax (ng/mL) | 125 ± 18 | 1.2 ± 0.3 |
| Tmax(h) | 0.5 (0.25-1) | 2.0 (1-4) |
| AUC (ng·h/mL) | 580 ± 72 | 4.1 ± 0.9 |
| t1/2 (h) | 3.2 ± 0.5 | 1.8 ± 0.3 |
| F% | 100% (safon cyfeirio) | 0.7% ± 0.2% |
Dadansoddiad o'r rhesymau dros fio-argaeledd hynod o isel
Diraddio amlycaf
Hydrolysis Ensymatig Gastroberfeddol: Dangosodd arbrofion treulio efelychiedig in vitro fod LNPs yn rhyddhau<10% of the drug within 30 minutes in gastric juice (pH 1.2, containing pepsin), but degrade>80% mewn hylif berfeddol (pH 6.8, sy'n cynnwys trypsin) o fewn 2 awr.
Microbiota perfedd: Gall microbiota perfedd macaques secretu proteasau ychwanegol, gan gyflymu dadansoddiad o gyffuriau ymhellach.
Terfyn amsugno
Athreiddedd annigonol: Er bod LNPs yn hyrwyddo ymasiad pilen, mae gan Tesamorelin bwysau moleciwlaidd uchel ac effeithlonrwydd cludiant traws-gell isel.
Cludiant lymffatig cyfyngedig: Mae addasiad PEG yn lleihau nifer y celloedd M sy'n cael eu cymryd, gan arwain at ddargyfeirio'r system lymffatig annigonol.
Effaith pasio cyntaf
Ar ôl rhoi trwy'r geg, mae rhai cyffuriau'n mynd i mewn i'r afu trwy'r wythïen borthol ac yn cael eu metaboleiddio i ddarnau anactif (fel peptidau Tesamorelin 1-15).
Egwyddor a manteision rhyddhau colon
Mae rhyddhau colonig yn seiliedig yn bennaf ar nodweddion ymateb Eudragit FS30D i wahanol amgylcheddau pH. Yn ystod y broses paratoi cyffuriau, mae Tesamorelin wedi'i amgáu mewn haen cotio sy'n cynnwys Eudragit FS30D yn bennaf. Ar ôl i'r claf gymrydCapsiwlau Tesamorelinar lafar, mae cotio Eudragit FS30D yn parhau i fod yn gyfan yn ystod arhosiad y capsiwl yn y stumog oherwydd yr amgylchedd asidig y tu mewn i'r stumog, ac ni fydd y cyffur yn cael ei ryddhau. Wrth i'r stumog gael ei wagio, mae'r capsiwl yn mynd i mewn i'r coluddyn bach, ac mae'r pH ym mhen blaen y coluddyn bach yn gymharol isel, tra gall yr haen cotio barhau'n sefydlog. Fel peristalsis y coluddyn bach, mae'r cyffur yn symud yn raddol tuag at ben pellaf y coluddyn bach. Pan fydd yn cyrraedd rhannau canol ac isaf y coluddyn bach a'r colon, mae'r pH lleol yn codi i ystod diddymu Eudragit FS30D, ac mae'r haen cotio yn diddymu'n gyflym, gan ryddhau'r cyffur o'r colon.
Manteision rhyddhau colon
Mae gan y stumog amgylchedd asidig cryf a llawer iawn o pepsin, gan wneud llawer o gyffuriau'n hawdd eu diraddio ac yn anweithgar yn y stumog. Trwy ryddhau colonig, gall Tesamorelin osgoi amgylchedd llym y stumog, gan sicrhau cywirdeb a gweithgaredd y cyffur, a gwella ei sefydlogrwydd. Gall rhai cyffuriau sy'n cael eu rhyddhau yn y llwybr gastroberfeddol uchaf ysgogi'r mwcosa gastrig a berfeddol bach, gan achosi adweithiau niweidiol fel cyfog, chwydu a phoen yn yr abdomen. Mae mwcosa'r colon yn gymharol oddefgar, a gall rhyddhau Tesamorelin i'r colon leihau ysgogiad y cyffur ar y llwybr gastroberfeddol uchaf a gwella goddefgarwch cleifion.
Dadansoddiad o'r rhesymau dros y gostyngiad sydyn yn arwynebedd arwyneb y colon
O'i gymharu â'r coluddyn bach, mae arwyneb mwcosol y colon yn gymharol llyfn, ac mae nifer a chymhlethdod y plygiadau mwcosaidd yn sylweddol is na rhai'r coluddyn bach. Mae gan fwcosa'r coluddyn bach nifer fawr o blygiadau crwn, fili, a microfili, sy'n cynyddu'n fawr arwynebedd amsugno'r coluddyn bach, gan ei wneud yn brif safle amsugno maetholion yn y corff dynol. Fodd bynnag, mae gan y mwcosa colonig lai o blygiadau ac arwyneb cymharol wastad, sy'n arwain yn uniongyrchol at arwynebedd amsugno cymharol fach o'r colon. Mae fili berfeddol bach yn allwthiadau bach a ffurfiwyd gan yr epitheliwm mwcosol berfeddol bach a lamina propria yn ymwthio i lwmen y berfedd. Mae wyneb y fili wedi'i orchuddio â nifer fawr o ficrofili, sy'n ehangu ymhellach ardal amsugno'r coluddyn bach. Fodd bynnag, nid oes gan y mwcosa colonig strwythurau anweddus ac mae nifer y microfili yn fach iawn, sy'n arwain at fwlch sylweddol mewn swyddogaeth amsugno rhwng y colon a'r coluddyn bach, gydag arwynebedd arwyneb amsugno llawer llai.
Mae cynnwys y colon yn bennaf yn cynnwys gweddillion bwyd heb ei dreulio, dŵr, electrolytau, a llawer iawn o facteria. PrydCapsiwlau Tesamorelinrhyddhau cyffuriau yn y colon, mae angen i'r cyffuriau gael eu gwasgaru yng nghynnwys y colon. O'i gymharu â chyme cymharol unffurf yn y coluddyn bach, mae priodweddau cynnwys colonig yn fwy cymhleth a gludiog, a all gyfyngu ar wasgariad cyffuriau a'i gwneud hi'n anodd ffurfio hydoddiant cyffuriau unffurf neu ronynnau bach, a thrwy hynny effeithio ar yr ardal gyswllt rhwng cyffuriau a mwcosa colonig a lleihau'r arwynebedd amsugno ymhellach. Yn ystod y broses ryddhau yn y colon, gall cyffuriau agregu oherwydd amgylchedd unigryw'r colon. Er enghraifft, efallai y bydd rhyngweithio rhwng rhai moleciwlau cyffuriau, neu gall y cyffur rwymo i gydrannau penodol yng nghynnwys y colon, gan arwain at ffurfio agregau mwy o'r cyffur. Mae'n anodd pasio'r agregau hyn trwy ofodau rhynggellog mwcosa'r colon neu eu cymryd gan gelloedd, gan arwain at ostyngiad yn nifer gwirioneddol y moleciwlau cyffuriau sydd ar gael i'w hamsugno, sy'n cyfateb i ostyngiad pellach yn arwynebedd arwyneb yr amsugno.
Er bod Eudragit FS30D yn dewis rhyddhau cyffuriau mewn amgylchedd pH uwch yn y colon, mae yna hefyd wahaniaethau penodol mewn gwerthoedd pH mewn gwahanol rannau o'r colon, a all gael eu dylanwadu gan ffactorau fel bwyd ac afiechyd. Mewn rhai achosion, gall gwerth pH lleol y colon wyro oddi wrth yr ystod diddymu gorau posibl o Eudragit FS30D, gan effeithio ar gyfradd rhyddhau a graddau'r cyffur. Yn ogystal, gall gwerth pH hefyd effeithio ar sefydlogrwydd cemegol a hydoddedd Tesamorelin, a thrwy hynny effeithio ar amsugno'r cyffur.
Os yw hydoddedd y cyffur yn y colon yn wael, hyd yn oed os caiff ei ryddhau, mae'n anodd cael ei amsugno'n effeithiol, sy'n golygu nad yw'r arwynebedd amsugno yn cael ei ddefnyddio'n llawn. Mae yna nifer fawr o facteria yn y colon, sy'n ffurfio cymuned ficrobaidd y colon. Gall bacteria gynhyrchu ensymau amrywiol i fetaboli a throsi cyffuriau. Gall rhai ensymau bacteriol ddiraddio neu addasu Tesamorelin, gan newid strwythur a gweithgaredd y cyffur, gan effeithio ar ei amsugno a'i effeithiolrwydd.
Cwestiynau Cyffredin
Beth mae tesamorelin yn ei wneud?
+
-
Mae TESAMORELIN (TES a moe REL in) yn lleihau braster gormodol yn ardal y stumog mewn pobl â HIV a lipodystroffi. Mae'n gweithio trwy gynyddu lefelau hormon twf yn y corff. Mae hyn yn lleihau faint o fraster sy'n cael ei storio yn ardal y stumog.
Pam y cafodd tesamorelin ei wahardd?
+
-
Amlygodd llythyr yr FDA faterion yn ymwneud yn bennaf â chemeg, gweithgynhyrchu a rheolaethau. Roedd ei ymholiadau'n canolbwyntio ar ficrobioleg, profion, amhureddau a sefydlogrwydd y cynnyrch lyoffilig a'r cyffur ailgyfansoddedig terfynol.
Ydy tesamorelin yn debyg i Ozempig?
+
-
Ond mae'n debyg eich bod chi'n adnabod yr enwau Ozempic, Wegovy, a hyd yn oed inswlin. Maent i gyd yn peptidau. Mae Tesamorelin hefyd yn peptid, ond mae'n perthyn i ddosbarth gwahanol ac mae ganddo'r potensial i drin llu o bryderon.
A yw'r peptid tesamorelin yn gyfreithlon?
+
-
Mae'r dystiolaeth glinigol helaeth sy'n cefnogi effeithiolrwydd tesamorelin, ynghyd â'i statws cymeradwy gan yr FDA a'i broffil diogelwch sefydledig, yn ei osod yn opsiwn therapiwtig pwysig i gleifion â lipodystroffi cysylltiedig â HIV.
Sut mae cael mynediad at thema a brynwyd gennyf?
+
-
Defnyddir pigiad tesamorelin i leihau faint o fraster ychwanegol yn ardal y stumog mewn oedolion â firws diffyg imiwnedd dynol (HIV) sydd â lipodystrophy (cynnydd mewn braster corff mewn rhai rhannau o'r corff). Ni ddefnyddir pigiad tesamorelin i helpu gyda cholli pwysau.
Tagiau poblogaidd: capsiwlau tesamorelin, cyflenwyr, gweithgynhyrchwyr, ffatri, cyfanwerthu, prynu, pris, swmp, ar werth