Sr9011 hylifyn gyfansoddyn ymchwil sy'n perthyn i'r categori agonydd rev-erb. Mae'n gweithredu'n bennaf ar y derbynyddion niwclear REV-ERBA a REV-ERBA sy'n gysylltiedig â rheoleiddio rhythmau biolegol (clociau biolegol). Ei swyddogaeth graidd yw dylanwadu ar brosesau ffisiolegol fel metaboledd, llid, a rhythmau circadian trwy actifadu'r derbynyddion hyn. Mewn astudiaethau preclinical, dangosodd SR9011 y potensial i hyrwyddo'r defnydd o ynni, atal ffurfio braster, a gwella anhwylderau metabolaidd (megis gordewdra a diabetes), a gall o bosibl ymestyn amser cysgu neu addasu cylchoedd cysgu.
Oherwydd bioargaeledd llafar isel SR9011, gellir defnyddio'r fformiwleiddiad hylif ar gyfer astudiaethau chwistrelliad in vitro neu anifeiliaid yn y labordy, ond nid yw wedi'i gymeradwyo eto i'w ddefnyddio gan bobl. Mae ei fecanwaith gweithredu yn cynnwys atal mynegiant genynnau cloc craidd (fel BMAL1), a thrwy hynny reoleiddio llwybrau metabolaidd i lawr yr afon. Ar hyn o bryd, mae'r cyfansoddyn hwn yn dal i fod yn y cam ymchwil, ac mae angen gwirio ei ddiogelwch, ei effeithiau tymor hir, a chymwysiadau cyfieithu ymhellach. Nodyn: Gall defnydd anfeddygol fod â risgiau, ac mae angen cadw at foeseg a rheoliadau ymchwil.
|
|
|
Sr9011 powdr coa
Manteision technegol ac optimeiddio arbrofol paratoadau hylif
SR9011hylifol,Fel rev-erb / agonydd hynod ddetholus, mae'n dangos gwerth unigryw mewn ymchwil niwrowyddoniaeth ac ymyrraeth afiechydon metabolaidd. Mae ei fformiwleiddiad hylif (hylif SR9011) wedi'i optimeiddio trwy dechnoleg, gan fynd i'r afael â materion fel hydoddedd isel a bioargaeledd cyfyngedig fformwleiddiadau solet traddodiadol, ac mae wedi dod yn offeryn pwysig ar gyfer ymchwil labordy. Cynhelir y dadansoddiad canlynol o'r agweddau ar fanteision technegol ac optimeiddio arbrofol.
Manteision technegol fformwleiddiadau hylif
Hydoddedd uchel ac amsugno cyflym
Mae'r fformiwleiddiad hylif yn defnyddio technoleg cotio nano i grynhoi'r moleciwlau SR9011 o fewn cludwr lipid, gan wella ei hydoddedd mewn toddiannau dŵr yn sylweddol. Er enghraifft, dim ond 0.1 mg/mL yw hydoddedd y fformiwleiddiad solet traddodiadol mewn dŵr pur, tra bod y fformiwleiddiad hylif, trwy gyflwyno hydoddyddion fel polyoxyethylene ricinoleate, yn cynyddu'r hydoddedd i dros 5 mg/ml. Mae'r gwelliant hwn yn galluogi'r cyffur i gael ei wasgaru yn y llwybr gastroberfeddol mewn cyflwr moleciwlaidd neu ronyn, gan gyflymu'r gyfradd amsugno a chynyddu'r bioargaeledd 30% - 50%, yn arbennig o addas ar gyfer ymchwil niwrowyddoniaeth sy'n gofyn am ddechrau cyflym.
Precision a sefydlogrwydd dos
Mae'r fformiwleiddiad hylif yn cael ei storio ar dymheredd isel (4 gradd) gyda sefydlogwr DMSO 5%, gan atal diraddio cyffuriau i bob pwrpas. Mae data arbrofol yn dangos y gellir ymestyn oes silff y fformiwleiddiad hylif o dan -20 gradd i 6 mis, tra mai dim ond am 3 mis y gellir cadw'r fformiwleiddiad solet traddodiadol o dan yr un amodau. Yn ogystal, trwy system dosbarthu pwmp piston cylchdro, gellir cyflawni micro-ddosio manwl gywir (1 μl), gan ddiwallu anghenion amrywiol arbrofion celloedd (0.1 - 10 μm ystod crynodiad) a modelau anifeiliaid ({10 - 100 mg/kg dos).
Addasrwydd Gweinyddiaeth Aml -gyfeiriadol
Mae'r fformiwleiddiad hylif yn cefnogi amrywiol ddulliau gweinyddu megis gweinyddu llafar, pigiad intraperitoneol, a chwistrelliad isgroenol. Er enghraifft, ym model llygoden o glefyd Alzheimer, chwistrelliad intraperitoneol o 100 mg/kgSr9011 hylifyn gwella gallu cof gofodol yn sylweddol, tra bod gweinyddiaeth lafar yn osgoi'r effaith pasio cyntaf trwy amsugno berfeddol ac yn cyrraedd yr organ darged yn uniongyrchol trwy'r wythïen borth. Mae'r hyblygrwydd hwn yn darparu cefnogaeth dechnegol ar gyfer gwahanol senarios arbrofol.
Strategaethau optimeiddio arbrofol
Dewis Optimeiddio Cyfnod Symudol a Chomatograffig Optimeiddio
Mewn canfod sbectrometreg màs cromatograffeg hylif (LC-MS), mae cyfansoddiad y cyfnod symudol yn effeithio'n uniongyrchol ar effeithlonrwydd gwahanu SR9011 a'i fetabolion. Mae'r arbrawf yn dangos, wrth ddefnyddio system ddŵr asetonitrile (sy'n cynnwys 0.1% asid fformig), bod ffactor cadw (K) SR9011 yn cynyddu'n sylweddol wrth i'r gyfran acetonitrile leihau. Yn dilyn y "rheol driphlyg", mae pob gostyngiad o 10% mewn acetonitrile yn arwain at gynnydd gwerth AK o oddeutu tair gwaith. Trwy elution graddiant (cyfran asetonitrile cychwynnol o 90%, gan ostwng 5% bob 5 munud), gellir cyflawni gwahaniad sylfaenol SR9011 oddi wrth sylweddau ymyrryd mewndarddol, gyda therfyn canfod mor isel â 0.1 ng/mL.
Cymhwyso systemau trin hylif awtomataidd
Mae'r gweithfan awtomataidd (megis MINILAB3000) yn defnyddio modiwlau pibetio deallus i reoli gwall paratoi datrysiad SR9011 o fewn ± 1%. Er enghraifft, mewn sgrinio trwybwn uchel o blatiau 96-ffynnon, gall y system gwblhau gwanhau cyffuriau yn awtomatig, dosbarthu sampl, a labelu gweithrediadau, gydag un cyfaint sampl prosesu hyd at 288, sydd 10 gwaith yn fwy effeithlon na gweithrediadau llaw traddodiadol. Yn ogystal, gall technoleg pibetio digyswllt (fel cynhyrchu defnyn ultrasonic) sicrhau rheolaeth gyfaint nanoliter (NL), sy'n addas ar gyfer astudiaethau ymyrraeth cyffuriau lefel un gell.
Gwella sefydlogrwydd ac addasu llunio
Er mwyn mynd i'r afael â phroblem gwaddodi ataliad, gan leihau radiws y gronynnau i'r raddfa nanomedr (<100 nm) and combining with surfactants (such as polysorbate-80) to form micelles can significantly delay the sedimentation rate. Experimental data shows that the optimized suspension has a sedimentation rate of less than 5% within 48 hours, and can quickly return to a uniform dispersion state after shaking. Additionally, using solid dispersion technology to melt SR9011 with hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) can form an amorphous solid solution, with solubility increasing by more than 2 times.
Integreiddio cefnogaeth dadansoddi aml-omics
Mae'r fformiwleiddiad hylif yn cael ei gyfuno ag offer datblygedig fel peiriannau degassing ar-lein a synwyryddion electro-humidification (CAD) i sicrhau canfod olrhain SR9011 mewn samplau biolegol cymhleth (megis homogenadau meinwe'r ymennydd). Er enghraifft, ym model clefyd Parkinson, defnyddiwyd y dechneg LC-HRMS i ganfod SR9011 ar yr un pryd a'i metaboledd SR9011-glucuronide. Wedi'i gyfuno â dadansoddiad trawsgrifiadomeg, datgelwyd y mecanwaith moleciwlaidd y mae'n hyrwyddo diraddiad -synuclein trwy actifadu'r llwybr autophagy -lysosome.
Priodweddau cemegol craidd a dyluniad moleciwlaidd
Cydran graiddSr9011 hylifyn rev-erb / agonydd. Ei enw cemegol yw 3-(((4-chlorobenzyl) ((5-nitrothiophen-2-il) methyl) amino) methyl) -n-pentylpyrrolidine-1-carboxamide. Y fformiwla foleciwlaidd yw c₂₃h₃₁cln₄o₃s, gyda phwysau moleciwlaidd union o 479.04 g/mol. Mae'r moleciwl hwn yn cyflawni rheoliad manwl gywir o'r cloc biolegol trwy recriwtio ffactorau atalydd derbynnydd niwclear (megis NCOR) a deacetylase histone 3 (HDAC3) i atal trawsgrifio genynnau targed rev-erb (megis bmal1, cloc), a thrwy hynny gael ei effaith reoleiddio. Mae ei briodweddau ffisegol fel a ganlyn:
Hydoddedd:Mae'r hydoddedd yn DMSO yn fwy na neu'n hafal i 47.9 mg/ml, mewn ethanol yn fwy na neu'n hafal i 59.7 mg/ml, ond mae'n hydawdd yn wael mewn dŵr (< 0.1 mg/mL). This property directly determines that the liquid formulation needs to adopt a composite system of organic solvents and solubilizers.
Sefydlogrwydd:Gellir storio'r deunyddiau crai powdr yn sefydlog am 3 blynedd ar -20 gradd, tra bod angen ychwanegu 5% DMSO fel sefydlogwr ar y fformiwleiddiad hylif a chael ei storio ar -20 gradd i ymestyn y cyfnod dilysrwydd i 6 mis.
Prosesau gweithgynhyrchu allweddol o fformwleiddiadau hylif
Optimeiddio System Toddyddion
Ar gyfer y SR9011 anhydawdd dŵr, mae'r gwneuthurwr yn mabwysiadu system toddyddion cymysg o DMSO ac ethanol. Gall DMSO, fel toddydd pegynol cryf, dorri'r bondiau hydrogen rhwng moleciwlau yn effeithiol, tra bod ethanol yn hyrwyddo diddymu ymhellach trwy leihau polaredd yr hydoddiant. Mae data arbrofol yn dangos y gall y system hon gynyddu'r hydoddedd cyffuriau i 96 mg/mL (DMSO) a 96 mg/mL (ethanol), gan fodloni gofynion fformwleiddiadau crynodiad uchel.
Technoleg cotio nanoparticle
Er mwyn gwella bioargaeledd, mae rhai gweithgynhyrchwyr yn cyflwyno technoleg cotio nanoronynnau lipid (LNP). Trwy ddefnyddio'r dull homogeneiddio pwysedd uchel, mae moleciwlau SR9011 yn cael eu crynhoi mewn bilayer ffosffolipid i ffurfio nanoronynnau â maint gronynnau o <100 nm. Gall y dechnoleg hon gynyddu cyfradd amsugno'r cyffur yn y llwybr gastroberfeddol 2 waith, wrth leihau'r effaith pasio cyntaf.
Storio a phecynnu tymheredd isel
Mae fformwleiddiadau hylif yn mabwysiadu proses llenwi tymheredd isel. Mae'r toddiant yn cael ei lenwi i mewn i boteli gwydr brown o dan amddiffyniad nitrogen er mwyn osgoi amlygiad golau a diraddio ocsidiad. Yn ystod y broses becynnu, mae'r tymheredd yn cael ei reoli'n llym o dan 4 gradd, a chyflawnir yr union lenwad trwy bwmp piston cylchdro (1 μl), gan sicrhau cysondeb dos.
Safonau rheoli a phrofi ansawdd
Gwirio purdeb
Profir purdeb gan ddefnyddio cromatograffeg hylif perfformiad uchel (HPLC), gyda cholofn cyfnod gwrthdroi C18 (4.6 × 250 mm, 5 μm) fel y cyfnod llonydd, dŵr acetonitrile (sy'n cynnwys 0.1% asid fformig) fel y cyfnod symudol, ar gyfradd llif/min. Mae'r donfedd canfod wedi'i gosod ar 254 nm. Mae amser cadw SR9011 oddeutu 8.2 munud, ac mae angen i'r purdeb fod yn fwy na neu'n hafal i 99% (dull normaleiddio ardal HPLC).
Rheoli amhuredd
Mae amhureddau posibl yn cael eu canfod gan sbectrometreg màs cromatograffeg hylifol (LC-MS), megis canolradd heb ymateb (ee, 4-clorobenzylamine) neu gynhyrchion diraddio (ee, SR9011-glucuronide). Yn ôl canllawiau ICH, dylai cynnwys un amhuredd fod yn llai na neu'n hafal i 0.1%, a dylai cyfanswm yr amhureddau fod yn llai na neu'n hafal i 0.5%.
Prawf Sefydlogrwydd
Mae prawf sefydlogrwydd carlam (40 gradd /75% RH) yn dangos bod cynnwys y fformiwleiddiad hylif yn gostwng <2% o fewn 6 mis, gan gyrraedd y safonau USP. Mae prawf sefydlogrwydd tymor hir (-20 gradd) yn cadarnhau y gellir ymestyn y cyfnod dilysrwydd i 4 blynedd.
Senarios cais ac optimeiddio dos
Ymchwil Cloc Biolegol
Mewn amgylchedd tywyll cyson, ar ôl chwistrelliad intraperitoneol o 100 mg/kgSr9011 hylifI lygod, mae'r ymddygiad olwyn sy'n rhedeg yn dangos gostyngiad dos-ddibynnol, gyda gwerth ED₅₀ o 56 mg/kg. Mae'r data hwn yn darparu dull rheoli manwl gywir ar gyfer astudio afiechydon sy'n gysylltiedig â chlociau biolegol (megis syndrom oedi cyfnod cysgu).
Model clefyd niwroddirywiol
Mewn llygod trawsenig APP/PS1, gall gweinyddu llafar hylif SR9011 (50 mg/kg/d, am 8 wythnos) leihau ardal plac A yn yr hipocampws yn sylweddol a gostwng y lefel hydawdd A 42. Mae'r mecanwaith yn cynnwys atal mynegiant BACE1 ar ôl actifadu REV-ERB, a thrwy hynny rwystro'r llwybr cenhedlaeth A.
Ymyrraeth Clefyd Metabolaidd
Mewn modelau llygoden ordew, mae hylif SR9011 yn rheoleiddio genynnau targed REV-ERB (megis SREBF1, CYP7A1) i wella anhwylderau metaboledd lipid. Mae'r data'n dangos bod pwysau'r llygod yn y grŵp triniaeth wedi gostwng 15%, a gostyngodd eu lefelau siwgr gwaed ymprydio 30%.
Tagiau poblogaidd: SR9011 Hylif, cyflenwyr, gweithgynhyrchwyr, ffatri, cyfanwerthu, prynu, pris, swmp, ar werth