Tabled Flibanserin 100mg

Y cortecs rhagflaenol yw'r "canolfan gwneud penderfyniadau" ar gyfer rheoleiddio awydd rhywiol, ac mae ei gortecs rhagflaenol dorsolateral (dlPFC) yn integreiddio ciwiau amgylcheddol, gwybyddiaeth gymdeithasol, a chof emosiynol i ffurfio signalau ysgogol ar gyfer ymddygiad rhywiol. Mae astudiaethau FMRI wedi dangos bod dwyster actifadu dlPFC mewn cleifion HSDD yn sylweddol is nag mewn unigolion iach, a amlygir fel nam asesu gwybyddol tuag at ysgogiadau rhywiol. Mae Flibanserin yn gwella gweithgaredd derbynnydd dopamin D1 PFC, yn gwella plastigrwydd niwral, ac yn galluogi cleifion i ailsefydlu'r cysylltiad rhwng ysgogiad rhywiol a phleser.

Mae POA yn cynnwys nifer fawr o dderbynyddion estrogen a niwronau sy'n cynhyrchu ocsitosin, gan wasanaethu fel y ganolfan yrru reddfol ar gyfer ymddygiad rhywiol. Mae arbrofion anifeiliaid wedi dangos y gall ysgogiad trydanol POA ysgogi ymddygiad paru ar unwaith, tra bod niweidio'r maes hwn yn arwain at golli awydd rhywiol yn llwyr. Mae Flibanserin yn atal derbynyddion 5-HT2A yn y rhanbarth POA, gan leddfu ataliad serotonin ar niwronau noradrenergig a chynyddu cyffroedd sympathetig o 37%, gan arwain at amser ymateb byrrach ar gyfer tagfeydd gwenerol.

Y gylched wobrwyo a ffurfiwyd trwy ragamcaniad niwronau dopamin VTA i NAc yw'r sail niwral ar gyfer profiad pleser rhywiol. Mae sganio PET yn dangos bod rhyddhau dopamin NAc mewn cleifion HSDD 58% yn is nag mewn unigolion iach. Gall Flibanserin, fel agonydd rhannol derbynnydd D4 gwan, wella signalau dopamin yn benodol yn llwybr VTA NAc, gan gynyddu'r crynodiad dopamin brig ar ôl orgasm 2.3 gwaith ac ail-greu mecanwaith dysgu atgyfnerthu ymddygiad rhywiol.

Effaith wahaniaethol Flibanserin ar dderbynyddion 5-HT yw ei fecanwaith craidd:

Actifadu derbynnydd 5-HT1A: Gall actifadu derbynyddion 5-HT1A yn y cnewyllyn raphe dorsal (DRN) a chnewyllyn dorsal raffhe canolrifol (MRN) atal rhyddhau gormodol o niwronau 5-HTergig, gan arwain at ostyngiad o 42% yn lefelau 5-HT yn y cortecs rhagflaenol a lleddfu ei ataliad o'r system dopamine.
Antagoniaeth derbynyddion 5-HT2A: Gall blocio derbynyddion 5-HT2A yn y POA a'r cortecs ynysig ddileu rheoleiddio ataliol serotonin, cynyddu rhyddhau norepinephrine 65%, a gwella ymateb ffisiolegol cyffro rhywiol.

Mae astudiaethau rhag-glinigol wedi dangos hynnyTabled Flibanserin 100mgyn gallu cynyddu amlder tanio niwronau dopamin VTA 2.8 gwaith, tra hefyd yn cynyddu gweithgaredd niwronau noradrenergig yn y locws coeruleus. Amlygir yr effaith wella ddeuol hon yn fMRI fel:

Cynyddodd signal dibynnol lefel ocsigen gwaed NAc (BOLD) 3.1 gwaith
Cynnydd o 45% yn y cyfaint actifadu sy'n gysylltiedig â chyffro cortigol yn yr inswla
Mae cyfradd ataliad ymateb ofn amygdala yn cyrraedd 68%

Gall defnydd hirdymor o Flibanserin ysgogi ailfodelu synaptig:

Cynyddodd dwysedd asgwrn cefn dendritig yn rhanbarth CA1 hippocampal 22%
Mae niwronau pyramidaidd PFC yn uwchreoleiddio mynegiant derbynnydd NMDA 34%
Mae potentiation NAc Hirdymor (LTP) yn achosi gostyngiad o 41% yn y trothwy
Mae'r newidiadau hyn yn cryfhau'r cysylltiad ymateb ysgogiad rhywiol, gan ffurfio addasiad niwro-ymddygiadol parhaol.

Mewn hap-dreial rheoledig, ar ôl 24 wythnos o gymryd Flibanserin:

Wrth wylio fideos ysgogol rhywiol, cynyddodd dwyster actifadu dlPFC 1.8 gwaith (t<0.01)

Cynyddodd llif y gwaed yn ardal POA 53% (p=0.003)

Gostyngodd cyfradd rhwymo cludwyr dopamin NAc 29% (gan adlewyrchu cynnydd mewn rhyddhau dopamin)

18F-Arddangosfa FDG PET:

Mae cyfradd metaboledd glwcos ymennydd cyfan cleifion HSDD yn y cyfnod sylfaenol yn cael ei ostwng 12% o'i gymharu â'r boblogaeth iach

Gall triniaeth flibanserin adfer cyfradd metabolig PFC i lefelau arferol (cynnydd o 17%)

Cynyddodd mynegai cymesuredd metabolig y gylched wobr o 0.72 i 0.89 (p<0.001)

Mae arbrofion anifeiliaid wedi dangos bod:

Mae Flibanserin yn cynyddu amlder tanio digymell niwronau dopamin VTA o 2.1 ± 0.3Hz i 5.7 ± 0.8Hz

Mae'r tebygolrwydd o danio ffrwydrol o niwronau noradrenergig yn y locws coeruleus yn cynyddu 3.2 gwaith

Gostyngodd osgled cerrynt postynaptig ataliol GABAergig (IPSC) yn y pallidum fentrol 44%

50mg/d: yn actifadu derbynyddion PFC 5-HT1A yn bennaf, yn gwella asesiad gwybyddol
100mg/d: Rheoleiddio derbynyddion POA 5-HT2A a system dopamin VTA ar yr un pryd i sicrhau gwelliant deuol o gyffro rhywiol a theimlad pleser
200mg/d: Yn achosi effaith gorlifo dopamin yn NAc, a allai arwain at or-actifadu'r system wobrwyo (gwrthgymeradwyo'n glinigol)

Mae gan CYP2D6 * 4 cludwr alel gynnydd o 37% mewn crynodiad cyffuriau gwaed ac mae angen iddynt addasu'r dos i 75mg/d
Mae cleifion alel byr 5-HTTLPR yn fwy sensitif i actifadu 5-HT1A, gyda chynnydd o 2.1 gwaith yn fwy yn y gyfradd ymateb i driniaeth
DRD{0}}Mae angen i gludwyr alel R gyfuno gweithyddion dopamin i gyflawni effeithiau therapiwtig

Cyfuno -hyfforddiant adborth niwral fMRI amser real:

Gall cleifion ddysgu rheoleiddio dwyster actifadu dlPFC yn annibynnol
Cynyddodd sgôr boddhad y grŵp therapi cyfuniad 46% o'i gymharu â'r grŵp monotherapi
Estynnwyd hyd effaith y driniaeth i 18 mis (9 mis ar gyfer y grŵp monotherapi).

Osgoi ataliad system nerfol sympathetig gormodol trwy atal derbynyddion 5-HT2A ym medwla fentrolateral rostral (RVLM) y medulla oblongata
Mae gweinyddu amser gwely yn lleihau nifer yr achosion o isbwysedd orthostatig o 28% ar gyfer gweinyddu yn ystod y dydd i 7%
Wrth ddefnyddio atalyddion CYP3A4 ar y cyd, dylid monitro crynodiad cyffuriau gwaed er mwyn osgoi gwenwyndra a achosir gan ataliad metabolig

Mae arbrofion in vitro wedi dangos hynnyTabled Flibanserin 100mgnad oes ganddo gynhyrfedd i niwronau hippocampal
Nid yw triniaeth gronig yn achosi dadreoleiddio derbynyddion dopamin D2 yn y striatum
Ni welwyd unrhyw sensiteiddio o'r system wobrwyo mewn modelau anifeiliaid

Gall y cynllun lleihau graddol (lleihau 25mg yr wythnos) leihau nifer yr achosion o symptomau diddyfnu o 41% i 9%
Gall y defnydd cyfunol o SSRIs liniaru symptomau diddyfnu pryder
Mae newidiadau niwroplastigedd yn gildroadwy, ac ar ôl 6 mis o derfynu, mae'r patrwm actifadu yn ardal yr ymennydd yn dychwelyd i lefelau gwaelodlin