Powdr exemestane

ExemestaneCity name (optional, probably does not need a translation), a elwir yn gemegol fel 6-methylenandrosta-1,4-diene-3,17-dione (CAS 107868-30-4), yn atalydd aromatase steroidal (AI) gydag eiddo rhwymo anadferadwy. Wedi'i farchnata o dan enwau brand felAromasinCity name (optional, probably does not need a translation), fe'i defnyddir yn bennaf wrth drin canser y fron derbynnydd hormonau-positif mewn menywod ôl-esgusodol. Y tu hwnt i oncoleg, mae mecanwaith gweithredu unigryw Exemestane wedi ennyn diddordeb yn ei gymwysiadau posibl mewn iechyd esgyrn, metaboledd lipid, a hyd yn oed fel offeryn ymchwil mewn endocrinoleg.

Canser y fron yw'r malaenedd mwyaf cyffredin ymhlith menywod ledled y byd, gydag isdeipiau HR+ yn cyfrif am oddeutu 70% o achosion. Mewn menywod ôl -esgusodol, mae cynhyrchu estrogen yn symud o'r ofarïau i feinweoedd ymylol, lle mae androgenau'n cael eu trosi'n estrogens trwy'r ensym aromatase. Mae atalyddion aromatase (AIs) fel Exemestane wedi chwyldroi triniaeth trwy dargedu'r llwybr hwn, gan gynnig effeithiolrwydd a diogelwch uwch o'i gymharu â therapïau hŷn fel tamoxifen.

ExemestaneCity name (optional, probably does not need a translation)+. coa

Mae Exemestane yn steroid 17-oxo gyda fformiwla foleciwlaidd o C₂₀h₂₄o₂ a phwysau moleciwlaidd o 296.403 g/mol. Yn strwythurol, mae'n cynnwys grŵp methylen yn 6-safle'r sgerbwd androstane, sy'n ei wahaniaethu oddi wrth gyfansoddion steroidal eraill. Mae'r cyfansoddyn yn bowdr crisialog gwyn i ychydig yn felyn gyda phwynt toddi yn amrywio o radd 155.13 i 191 gradd, yn dibynnu ar y ffynhonnell a'r purdeb. Mae Exemestane yn ymarferol anhydawdd mewn dŵr ond yn hydawdd mewn toddyddion organig fel methanol, N, N-dimethylformamide, a chlorofform, sy'n hwyluso ei fformiwleiddio i dabledi neu gapsiwlau llafar.

Mae powdr exemestane gradd fferyllol fel arfer yn cael ei storio o dan amodau rheoledig i gynnal sefydlogrwydd. Er enghraifft, argymhellir storio'r powdr ar -20 gradd ar gyfer cadwraeth tymor hir (hyd at 3 blynedd) neu ar 4 gradd am gyfnodau byrrach (hyd at 2 flynedd). Pan gaiff ei ddiddymu mewn toddyddion, mae Exemestane yn arddangos oes silff o 6 mis ar -80 gradd neu 1 mis ar -20 gradd, gan dynnu sylw at bwysigrwydd storio priodol i atal diraddio.

► Atal aromatase

Aromatase yw'r ensym sy'n gyfrifol am drosi androgenau (ee, androstenedione) yn estrogens (ee estradiol). Mewn menywod ôl-esgusodol, mae meinweoedd ymylol (ee adipose, cyhyrau) yn dod yn brif ffynonellau synthesis estrogen, gan yrru twf canser y fron sy'n ddibynnol ar hormonau. Mae exemestane yn atal aromatase trwy:

Rhwymo anadferadwy: Mae'r grŵp 6-methylen yn Exemestane yn ffurfio bond cofalent â moethus heme aromatase, gan anactifadu'r ensym yn barhaol.

Detholusrwydd uchel: Mae exemestane yn arddangos yr effeithiau lleiaf posibl y tu allan i'r targed, gyda gwerthoedd IC₅₀ o 30 nm (aromatase plaen dynol) a 40 nm (aromatase ofarïaidd llygod mawr).

Gweithgaredd Androgenig: Yn wahanol i AIs ansteroidal, mae Exemestane yn cadw priodweddau androgenig gwan, a allai gyfrannu at ei effeithiau ffafriol ar ddwysedd mwynau esgyrn (BMD) a phroffiliau lipid.

► Ffarmacocineteg

Amsugno: Mae bioargaeledd y geg oddeutu 42%, gyda chrynodiadau plasma brig (Cₘₐₓ) yn cael eu cyrraedd o fewn 2–3 awr.

Distribution: Exemestane is highly protein-bound (>90%) i albwmin ac alffa-1-asid glycoprotein.

Metaboledd: Metaboli yn bennaf gan ensymau cytochrome P450 (CYP), yn enwedig CYP3A4, gyda mân gyfraniadau o CYP1A2 a CYP2C8.

Dileu: Yr hanner oes derfynell yw 24 awr, gydag ysgarthiad trwy wrin (40%) a feces (40%).

► Triniaeth canser y fron

Mae Exemestane yn cael ei gymeradwyo gan FDA ar gyfer:

Therapi cynorthwyol: Yn dilyn 2–3 blynedd o tamoxifen mewn menywod ôl-esgusodol â chanser y fron cam cynnar (fel rhan o therapi dilyniannol).

Clefyd Uwch: Triniaeth ail linell ar gyfer canser metastatig y fron ar ôl dilyniant ar AIs nad ydynt yn steroidal.

Treialon clinigol allweddol:

Treial MA-17: Gostyngodd Exemestane y risg o ailddigwyddiad 32% o'i gymharu â plasebo pan gaiff ei ddefnyddio fel therapi cynorthwyol estynedig ar ôl tamoxifen.

Treial IES: Therapi dilyniannol gydag exemestane ar ôl i tamoxifen wella goroesiad di-glefyd (DFS) 19% yn erbyn parhau â tamoxifen am 5 mlynedd.

Treial Sofea: Mewn canser metastatig y fron, dangosodd Exemestane ddi-israddoldeb i asetad megestrol, gyda gwell proffil diogelwch.

► Iechyd esgyrn

Mae diffyg estrogen yn cyflymu colli esgyrn, gan gynyddu risg torri esgyrn mewn menywod ôl -esgusodol. Gall priodweddau androgenig Exemestane liniaru'r effaith hon:

Mewn llygod mawr ovariectomedig, cynyddodd exemestane (20–100 mg/kg/wythnos) BMD meingefnol 15% a lleihau serwm pyridinoline (marciwr ail -amsugno esgyrn) 30%.

Nododd astudiaeth ddynol fach BMD sefydlog mewn cleifion canser y fron cynnar a gafodd eu trin ag exemestane am 2 flynedd, gan gyferbynnu â cholledion BMD a welwyd gydag AIs nad ydynt yn steroidal.

► Metabolaeth lipid

Mae disbyddu estrogen yn aml yn gwaethygu proffiliau lipid, gan gynyddu risg cardiofasgwlaidd. Gall gweithgaredd androgenig Exemestane wrthbwyso hyn:

Mewn llygod mawr ovariectomedig, gostyngodd Exemestane gyfanswm colesterol 25% a LDL-C 30%.

Mae data dynol yn gyfyngedig, ond ni ddangosodd treial cam II mewn menywod ôl -esgusodol iach unrhyw newidiadau sylweddol mewn paramedrau lipid ar ôl 12 wythnos o exemestane (25 mg/dydd).

► Defnyddiau posib eraill

Canser endometriaidd: Mae astudiaethau preclinical yn awgrymu y gallai exemestane atal amlhau celloedd canser endometriaidd trwy ddadreoleiddio derbynnydd estrogen.

Syndrom Ofari Polycystig (PCOS): Gallai gallu Exemestane i leihau synthesis androgen fod o fudd i fenywod â PCOS, er bod diffyg tystiolaeth glinigol.

► Effeithiau andwyol cyffredin

Cyhyrysgerbydol: Arthralgia (30-50%), osteopenia (10-20%).

VASOMOTOR: Fflachiadau poeth (20-30%).

Gastro -berfeddol: cyfog (10–15%), blinder (10%).

► Risgiau Difrifol

Osteoporosis: Gall defnyddio tymor hir (sy'n fwy na neu'n hafal i 5 mlynedd) gynyddu'r risg torri esgyrn, gan olygu bod angen monitro BMD.

Digwyddiadau cardiofasgwlaidd: data cymysg; Mae rhai astudiaethau'n awgrymu effaith niwtral, tra bod eraill yn nodi mwy o risg gorbwysedd.

Rhyngweithiadau Cyffuriau: Mae ExemeStane yn cael ei fetaboli gan CYP3A4, felly gall cymellwyr cryf (ee, rifampin) neu atalyddion (ee, ketoconazole) newid ei lefelau plasma.

► Gwrtharwyddion

Beichiogrwydd: teratogenig mewn anifeiliaid; wedi eu gwrtharwyddus mewn menywod beichiog neu fwydo ar y fron.

Hypersensitivity: Dylai cleifion sydd â hanes o anaffylacsis sy'n gysylltiedig ag exemestane osgoi defnyddio.

Nam difrifol ar yr afu/arennau: Efallai y bydd angen addasiadau dos mewn cleifion â sirosis Dosbarth C plant-Pugh neu EGFR<30 mL/min.

► Cyfyngiadau tabledi llafar

Hydoddedd: Mae Exemestane yn hydawdd mewn dŵr yn wael (0.008 mg/ml ar 25 gradd), gan gyfyngu ar fio-argaeledd.

Sefydlogrwydd: Mae'r powdr yn diraddio o dan olau a lleithder, gan olygu bod angen amodau storio llym (gradd −20 at ddefnydd tymor hir).

Hyblygrwydd dos: Efallai na fydd tabledi sefydlog 25 mg yn gweddu i gleifion sydd angen addasiadau dos (ee, y rhai â nam arennol).

► Cyfansawdd gyda phowdr exemestane

Mae powdr exemestane yn amhrisiadwy wrth gyfansawdd fferyllfeydd ar gyfer paratoi fformwleiddiadau wedi'u haddasu:

Ataliadau llafar: Defnyddio cosolvents (ee DMSO, ethanol) neu cyclodextrins i wella hydoddedd.

Gels trawsdermal: Mae gel exemestane 10% w/w mewn organogel lecithin pluronig (PLO) yn osgoi metaboledd pasio cyntaf, gan leihau gwenwyndra systemig.

Mewnblaniadau isgroenol: Mewnblaniadau rhyddhau parhaus i gleifion sy'n methu â llyncu pils.

Astudiaeth Achos: Datblygodd menyw 62 oed â chanser metastatig y fron arthralgia difrifol ar exemestane trwy'r geg. Fe wnaeth fferyllfa gyfansawdd ei ailfformiwleiddio fel gel trawsdermal, gan ddatrys ei symptomau wrth gynnal rheolaeth ar glefydau am 12 mis.

► Therapïau cyfuniad

Gydag atalyddion CDK4/6: Gwerthusodd y treial Monarch-3 exemestane ynghyd ag abemaciclib mewn canser y fron metastatig HR+/HER2−, gan riportio canolrif PFS o 28.2 mis yn erbyn 14.8 mis gydag exemestane yn unig (hr=0.54, p <0.001).

Gydag atalyddion mTOR: Dangosodd y treial Bolero-2 fod Exemestane Plus Everolimus wedi gwella PFS 4 mis o'i gymharu â monotherapi exemestane (7.4 vs . 3.2 mis, hr=0.43, p <0.001).

► Effeithiau amddiffyn esgyrn

Mae astudiaethau preclinical yn awgrymu y gallai gweithgaredd androgenig gwan Exemestane ysgogi gwahaniaethu osteoblast, gan wrthweithio colli esgyrn a achosir gan estrogen. Mae'r rhagdybiaeth hon yn cael ei phrofi yn nhreial SWOG S1202 (NCT01596745), sy'n gwerthuso effaith Exemestane ar BMD mewn goroeswyr canser y fron cam cynnar.

► Meddygaeth wedi'i phersonoli

Mae astudiaethau ffarmacogenomig wedi nodi polymorffisms yn CYP19A1 (genyn aromatase) sy'n dylanwadu ar effeithiolrwydd exemestane. Er enghraifft, mae'r amrywiad RS4646 yn gysylltiedig â gwell DFS mewn cleifion sydd wedi'u trin â Exemestane, gan baratoi'r ffordd ar gyfer therapi wedi'i arwain gan genoteip.

Mae powdr exemestane yn cynrychioli conglfaen o driniaeth canser y fron derbynnydd hormonau-bositif, gan gynnig cyfuniad unigryw o effeithiolrwydd a goddefgarwch. Mae ei ataliad aromatase anadferadwy, ynghyd â buddion posibl ar gyfer iechyd esgyrn a lipid, yn ei osod fel asiant amryddawn y tu hwnt i oncoleg. Fodd bynnag, mae diogelwch tymor hir yn ymwneud yn benodol â dwysedd esgyrn a gwyliadwriaeth barhaus warant risg cardiofasgwlaidd. Wrth i ymchwil barhau i ddatrys mecanweithiau a biofarcwyr Exemestane, mae ei rôl mewn meddygaeth wedi'i phersonoli ar fin ehangu, gan gadarnhau ei lle yn yr armamentarium therapiwtig yn erbyn afiechydon sy'n cael eu gyrru gan estrogen.

Tagiau poblogaidd: powdr exemestane, cyflenwyr, gweithgynhyrchwyr, ffatri, cyfanwerthu, prynu, pris, swmp, ar werth