Imatinib CAS 152459-95-5

Mae synthesis gleevec fel arfer yn dechrau o ddeunyddiau cychwyn penodol, yn mynd trwy synthesis a thrawsnewid canolradd lluosog, ac yn olaf yn cael y cynnyrch targed. Mae'r canlynol yn ddisgrifiad byr o lwybr synthesis nodweddiadol a'i gamau allweddol:

Mae'r dull synthesis yn defnyddio 4-hydroxymethyl-N-[4-methyl-3-aminophenyl] benzamid fel deunydd crai ac adio cyanamid i gael canolradd 4{{-hydroxymethyl-N-(3-guanidino-II-4-methylphenyl) benzamid). Mae canolradd (II) wedi'i gyddwyso â 3-(3-dimethylaminopropynyl) pyridine i gael canolradd 4-hydroxymethyl-N-[4-methyl-3-[4-(3-pyridine)-2-pyrimidine] amino] phenyl] benzamide (III). Mae canolradd (III) yn adweithio â bensenesulfonyl clorid a amnewidiwyd i gael 4-[amnewidiol bensenesulfonyl methyl] -N-[4-methyl-3-[4-(3-pyridine)-2-pyrimidine] amino] phenyl] benzamid. Yn olaf, mae canolradd (IV) yn adweithio â methyl piperazine i gael Gleevec (V). Mae gan y llwybr hwn broses syml, amodau ysgafn, purdeb cynnyrch uchel, cynnyrch uchel, cost isel, ac mae'n ffafriol i gynhyrchu diwydiannol

Camau manwl a hafaliadau cemegol ar gyfer synthesis Gleevec

Mae'r cynnyrch hwn yn deillio o ffenylalanîn ac mae'n perthyn i atalydd tyrosine kinase newydd. Mae tua 95% o gleifion lewcemia myeloid cronig (CML) yn gromosom pH positif, sy'n golygu bod yr ABL oncogene ar gromosom 9 yn ectopig i segment o'r oncogene ar gromosom 22 a elwir yn rhanbarth clystyru torbwynt (BCR). Mae'r ddau enyn yn ailgyfuno i gynhyrchu'r protein ymasiad p-210, sydd â gweithgaredd tyrosine kinase uwch o'i gymharu â'r protein C-ABL p{11}}150 arferol a gall ysgogi amlhau leukocyte, gan arwain at lewcemia. Mae'r cynnyrch hwn yn atal yn gryf weithgaredd tyrosine kinase ABL in vitro ac in vivo, yn benodol atal mynegiant ABL a lluosogiad celloedd BCR-ABL, gan ei wneud yn addas ar gyfer trin CML. Yn ogystal, gall y cynnyrch hwn hefyd atal kinases tyrosine derbynyddion ffactor twf sy'n deillio o blatennau (PDGF) a ffactor bôn-gelloedd (SCF), a gall atal yr adweithiau biocemegol a gyfryngir gan PDGF a SCF, ond nid yw'n effeithio ar drosglwyddiad signal ffactorau ysgogol eraill megis ffactor twf epidermaidd.

Atalydd CYP3A4: Ar ôl cymryd un dos o atalydd ketoconazole (CYP3A4) mewn pynciau iach, cynyddodd yr amlygiad i gyffuriau i Gleevec yn sylweddol (crynodiad plasma uchaf cymedrig (Cmax) a chynyddodd yr ardal o dan gromlin Gleevec (AUC) 26% a 40%, yn y drefn honno). Nid oes unrhyw brofiad o gyd-weinyddu ag atalyddion CYP3A4 eraill fel itraconazole, erythromycin, a clarithromycin.

CYP3A4 inducer: Ar ôl i wirfoddolwyr iach gymryd rifampicin, cynyddodd clirio Gleevec 3.8 gwaith (cyfwng hyder 90% =3.5-4.3 gwaith), ond gostyngodd Cmax, AUC (0-24), ac AUC (0-8) 54%, 68%, a 74%, yn y drefn honno. Mewn astudiaethau clinigol, canfuwyd bod rhoi ffenytoin ar yr un pryd yn arwain at ostyngiad mewn crynodiad plasma o Gleevec, gan arwain at lai o effeithiolrwydd. Gwelwyd canlyniadau tebyg mewn cleifion glioma malaen a gafodd eu trin â deus gwrth-epileptig a achosir gan ensymau (EIAEs) fel carbamazepine, oxcarbazepine, ffenytoin, ffosffoffenytoin, ffenobarbital, a ffenobarbital. O'i gymharu â chymryd EIAEDs ar wahanol adegau, gostyngodd AUC Gleevec i 73%. Efallai y bydd gan ysgogwyr CYP3A4 eraill fel dexamethasone, ketamine, phenobarbital, ac ati broblemau tebyg, felly dylid osgoi defnyddio anwythyddion Gleevec a CYP3A4 ar yr un pryd. Mewn dwy astudiaeth gyhoeddedig, arweiniodd y cyfuniad o fformwleiddiadau echdynnu Gleevec a St John wort at ostyngiad o 30-32% yn AUC y cynnyrch.

Cynyddodd y Cmax ac AUC cyfartalog o simvastatin (CYP3A4 swbstrad) 2-blygu a 3.5-plyg, yn y drefn honno. Dylid nodi bod Gleevec yn cynyddu'r crynodiad plasma o gyffuriau eraill sy'n cael eu metaboli gan CYP3A4, megis benzodiazepines, dihydropyridine, antagonists sianel calsiwm, ac atalyddion HMG CoA reductase eraill. Felly, dylid bod yn ofalus wrth gymryd y feddyginiaeth hon a swbstradau CYP3A4 gyda ffenestri trin cul (fel cyclosporine a pembrozil) ar yr un pryd.

Mewn crynodiadau tebyg i'r rhai sy'n atal gweithgaredd CYP3A4, gall hefyd atal gweithgaredd CYP2D6 in vitro. Felly, o'i gymryd ar yr un pryd â Gleevec mesylate, gall gynyddu amlygiad y system i swbstradau CYP2D6. Er nad oes unrhyw astudiaethau penodol wedi'u cynnal, argymhellir bod yn ofalus.

Gall hefyd atal gweithgaredd CYP2C9 a CYP2C19 in vitro, a gellir arsylwi amser prothrombin hir ar ôl cymryd warfarin. Felly, wrth ddechrau neu newid y dos o driniaeth mesylate Gleevec, dylid monitro amser prothrombin yn y tymor byr os defnyddir coumarin deuol hefyd.

Mae effaith ataliol iGleevec 400 mg ddwywaith y dydd ar fetaboledd metoprolol a achosir gan CYP2D6 yn wan, gyda chynnydd Cmax ac AUC o tua 23% ar gyfer metoprolol. Mae'n ymddangos nad oes gan y cyfuniad o anwythyddion Gleevec a CYP2D6 fel metoprolol unrhyw ffactorau risg ar gyfer rhyngweithiadau cyffuriau ac nid oes angen addasiad dos.