Peptid Lixisenatide

Mae ei strwythur moleciwlaidd wedi'i addasu'n fân i rwymo ac actifadu'r derbynnydd GLP-1 (derbynnydd cypledig protein dosbarth B clasurol) ar y gellbilen gyda phenodoldeb ac affinedd uchel, GPCR). Unwaith y bydd yn clymu i barth allgellog y derbynnydd, bydd yn achosi newid dwys yng nghydffurfiad y derbynnydd, a thrwy hynny yn actifadu'r protein Gs cynhyrfus cypledig. Wedi hynny, mae'r protein Gs yn actifadu'r cyclase adenylate (AC) ar y gellbilen, gan gataleiddio trosi ATP yn ail negesydd, gan arwain at gynnydd sydyn a dibynnol ar ddos ​​mewn lefelau adenosine monoffosffad cylchol mewngellol (cAMP).

Y croniad enfawr o cAMP yw canolbwynt y trawsgludiad signal cyfan, sydd wedyn yn actifadu dau lwybr i lawr yr afon hynod feirniadol ochr yn ochr: llwybr protein kinase A (PKA) a llwybr signalau cyfnewid protein 2 (Epac2) a weithredir yn uniongyrchol gan cAMP. Mae effaith synergaidd y ddau lwybr hyn nid yn unig yn rheoleiddio gweithgaredd amrywiol sianeli ïon yn gyflym i hyrwyddo rhyddhau fesiglau, ond hefyd yn hyrwyddo mynegiant genynnau iletin ar y lefel drawsgrifiadol ac yn cymryd rhan yn y broses o ehangu ac amddiffyn gwrth apoptotig celloedd ynysoedd pancreatig.

O fewn celloedd ynysoedd pancreatig, mae sefydlu cAMP uchel gan liraglutide yn sbarduno cyfres o adweithiau rhaeadru biocemegol cymhleth. Yn gyntaf mae'n hyrwyddo rhyddhau ïonau calsiwm (Ca2+) o byllau storio calsiwm mewngellol fel y reticwlwm endoplasmig, wrth gau sianeli potasiwm sensitif ATP (K-ATP) ar y gellbilen trwy ffosfforyleiddiad PKA, gan arwain at ddadbolaru'r gellbilen. Mae'r newid posibl hwn yn hyrwyddo ymhellach agoriad helaeth sianeli calsiwm sy'n dibynnu ar foltedd (VDCC) ar y gellbilen, gan arwain at fewnlifiad cyflym o Ca2+. allgellog.

O'r diwedd, arweiniodd ymchwydd crynodiad Ca2+lleol at ymfudiad iletin sy'n cynnwys microbubbles i'r gellbilen ac efflux ymasiad (ecsocytosis), a oedd i bob pwrpas yn adfer y secretion iletin cynnar (cam cyntaf) a gafodd ei niweidio'n gyffredinol mewn diabetig math 2.

Y pwynt allweddol yma yw bod proses hyrwyddo secretion Lysimab yn cael ei reoleiddio'n llym gan y mecanwaith "dibynnol ar glwcos".

Mae hyn yn golygu mai dim ond pan fydd cynnydd annormal mewn crynodiad glwcos yn y gwaed (fel ar ôl bwyta carbohydradau), y gellir trosi'r signal cAMP chwyddedig yn wirioneddol i'r grym gyrru ar gyfer secretion iletin pan fydd y celloedd yn cynhyrchu ATP digonol oherwydd metaboledd glwcos. I'r gwrthwyneb, pan fydd patiets ar stumog wag neu os oes ganddynt lefelau siwgr gwaed arferol neu isel, mae'r llwybr biocemegol hwn yn naturiol "segur", a bydd ei effaith hyrwyddo secretion iletin yn cael ei wanhau'n fawr neu hyd yn oed ei stopio. Mae'r mecanwaith 'brecio deallus' cynhenid ​​hwn yn lleihau'r risg o hypoglycemia angheuol mewn practis clinig yn sylfaenol.

Mae diabetes math 2 nid yn unig yn glefyd o secretiad iletin annigonol, ond hefyd yn glefyd o secretion hyperglucagon annormal. Mewn celloedd ynysoedd pancreatig, mae secretion amhriodol o glwcagon hefyd yn cael ei atal mewn modd llym sy'n dibynnu ar glwcos. Ar hyn o bryd, mae'r gymuned academaidd yn credu bod yr effaith ataliol hon yn cynnwys gweithredu uniongyrchol fferyllol ar dderbynyddion GLP-1 ar wyneb y gell ac ataliad paracrine lleol trwy ysgogi celloedd cyfagos i secrete iletin a somatostatin.

Lixisenatide peptidyn hyrwyddo dadelfennu glycogen yn gryf a gluconeogenesis yn yr afu o dan amodau ffisiolegol. Trwy atal ymchwydd glwcagon ôl-frandio yn effeithiol, caiff allbwn gormodol glwcos mewndarddol o'r afu ei dorri i ffwrdd. Mae'r falf rheoleiddio hormon deuol hon o "inswlinotropig + hypoglycemig" yn hanfodol ar gyfer rheoli uchafbwynt glwcos yn y gwaed ôl-frandio o'r ffynhonnell.

Dyma'i 'arf craidd' mwyaf balch fel gweithydd derbynnydd GLP-1 gweithredol byr. Yn wahanol i-weithredwyr derbynyddion GLP-1 sy'n gweithredu'n hir, sy'n gweithredu'n barhaus ar dderbynyddion am 24 awr, gall fformwleiddiadau hir-weithredol achosi dadsensiteiddio cyflym a goddefgarwch cyflym o'r derbynyddion nerf fagws gastroberfeddol (Tachyffylacsis) o fewn ychydig wythnosau. Mae eu gweinyddiad dyddiol ysbeidiol yn osgoi'r goddefgarwch hwn yn berffaith, gan ganiatáu i'w gallu i ohirio gwagio gastrig gael ei gynnal am amser hir. Yn bennaf trwy actifadu'r nerfau sy'n gysylltiedig â nerf fagws yn y llwybr gastroberfeddol, mae'r signal syrffed bwyd yn cael ei drosglwyddo i goes yr ymennydd.

Ac yna mae'r nerf fagws yn atal peristalsis a chrebachiad cyhyr llyfn gastrig yn gryf, gan arafu'n sylweddol ac yn barhaus gyfradd y cynnwys gastrig sy'n cael ei ollwng i'r dwodenwm. Mae'r effaith "gwthio" corfforol hwn yn ymestyn yn fawr y gyfradd y mae carbohydradau mewn bwyd yn cael eu torri i lawr, eu hamsugno, a mynd i mewn i'r system gwythiennau porthol gan ensymau treulio yn y coluddyn bach. Mae cromlin amsugno glwcos ôl-frandio wedi'i lyfnhau o "uchafbwynt serth" i "fryn ysgafn", gan leihau i bob pwrpas yr amrywiadau treisgar mewn glwcos yn y gwaed ôl-frandio (drifft glwcos), a thrwy hynny leihau'r baich metabolaidd ar gelloedd ynysoedd pancreatig yn fawr.

Yn ogystal â'i rôl mewn organau ymylol fel y pancreas a'r llwybr gastroberfeddol, mae gan Liraglutide hefyd y gallu i groesi'r BBB (BBB) ​​neu weithredu'n uniongyrchol ar organau perifentriglaidd â BBB anghyflawn, fel yr ardal ôl (Area Postrema). Gall weithredu'n ddwfn ar fetaboledd ynni allweddol a chanolfannau rheoleiddio syrffed bwyd fel y cnewyllyn arcuate (ARC) yn yr hypothalamws. Ar lefel synaptig niwronau, ar y naill law, mae niwronau POMC/ART (trawsgrifiad wedi'i reoleiddio amffetaminau melanocortin / cocên) sy'n cynhyrchu signalau o anorecsia a syrffed bwyd yn cael eu gweithredu'n uniongyrchol.

Ac ar y llaw arall, mae niwronau NPY/AgRP sy'n cynhyrchu signalau o newyn yn cael eu rhwystro'n anuniongyrchol. Trwy reoleiddio'r gylched system nerfol ganolog ddeuol hon, gall patiets wella eu synnwyr o lawnder yn effeithiol yn ystod y broses fwyta, eu hannog i derfynu eu hymddygiad bwyta ymlaen llaw, a lleihau eu hawydd am fwydydd calorïau uchel fel siwgr uchel a braster uchel yn seicolegol. Mae'r mecanwaith hwn o leihau cyfanswm cymeriant calorïau o'r brig i'r gwaelod trwy'r "echel perfedd ymennydd" nid yn unig yn helpu i gynnal homeostasis glwcos yn y gwaed y corff cyfan ymhellach, ond hefyd yn arwain at golli pwysau ysgafn a chymedrol sy'n fuddiol yn glinigol ar gyfer y rhan fwyaf o batets diabetig math 2 â dros bwysau a gordewdra.