Powdr sr9011yn gyfansoddyn ymchwil, yn perthyn i gategori agonydd derbynnydd y rev-erba. Mae'n targedu ac yn rheoleiddio mynegiant genynnau sy'n gysylltiedig â'r cloc biolegol yn bennaf. Yn ei ffurf powdr, fe'i defnyddir yn gyffredin mewn ymchwil labordy ac mae ganddo effeithiau rheoleiddio posibl ar metaboledd, gwrthlidiol a gweithgareddau gwrth-tiwmor. Mae astudiaethau wedi dangos y gall SR9011 atal y genynnau BMAL1 a chloc trwy actifadu'r rev-erba / derbynyddion, gan effeithio ar y rhythm circadian, a thrwy hynny ymyrryd â glwcos a metaboledd lipid ac o bosibl wella gordewdra a diabetes o bosibl. Yn ogystal, canfuwyd ei fod yn cymell apoptosis yn ddetholus mewn celloedd canser, ond mae ganddo wenwyndra cymharol isel i gelloedd arferol. Nodiadau: Nid yw SR9011 wedi'i gymeradwyo i'w ddefnyddio gan bobl eto ac mae at ddibenion ymchwil yn unig. Mae angen astudio pellach o hyd ei ddiogelwch tymor hir, ffarmacocineteg, a'i sgîl-effeithiau. Rhaid i ddefnyddwyr ddilyn protocolau labordy yn llym ac osgoi amlyncu neu gyswllt damweiniol â philenni mwcaidd. Wrth brynu, dewiswch gyflenwr ag enw da i sicrhau purdeb ac ansawdd, a dilynwch reoliadau perthnasol i'w storio (ee, ar -20 gradd mewn lle tywyll). Ar hyn o bryd, mae gwerth ymchwil SR9011 wedi'i ganoli'n bennaf ym meysydd afiechydon metabolaidd a chanser, ond mae'r rhagolygon cymwysiadau clinigol yn parhau i gael eu gwirio.
|
|
|
Sr9011 powdr coa
Gwybodaeth Gemegol Sylfaenol
Mae powdr SR9011 yn dderbynnydd niwclear wedi'i syntheseiddio'n artiffisial rev-erb / agonydd. Ei enw cemegol yw 3-[[[[4-Chlorophenyl) methyl] [(5-nitro-2-thienyl) methyl] amino] methyl] -n-pentyl-1-pyrrolidinamide, gyda fformiwla foleciwlaidd c₂₃h₃₁cln₄o₃s a phwysau moleciwlaidd o 479.0 g 504. Mae ei strwythur cemegol yn cynnwys grwpiau allweddol fel y cylch thienyl, cylch pyrrolidine, a grŵp clorophenyl, sydd gyda'i gilydd yn pennu ei weithgaredd biolegol.
Priodweddau ffisegol a chemegol
Ymddangosiad a ffurf
Mae'r powdr SR9011 fel arfer yn solid melyn gwyn i olau gyda phurdeb o dros 98% (wedi'i ganfod gan HPLC). Mae'r cynnyrch purdeb uchel yn hanfodol ar gyfer dibynadwyedd canlyniadau arbrofol, yn enwedig mewn arbrofion celloedd ac anifeiliaid.
Hydoddedd
DMSO (sylffocsid dimethyl): hydoddedd yw 2 mg/mL (datrysiad clir), ac mae'n doddydd a ddefnyddir yn gyffredin yn y labordy.
Ethanol: Mae hydoddedd yn gymharol uchel, ond mae'r gwerth penodol yn amrywio yn dibynnu ar y cyflenwr.
Dŵr: Mae bron yn anhydawdd ac mae angen ei baratoi fel datrysiad gweithio gyda thoddydd cynorthwyydd (fel DMSO neu ethanol).
Clorofform, methanol: yn rhannol hydawdd, ond mae'r effeithlonrwydd diddymu yn is nag effeithlonrwydd DMSO.
Sefydlogrwydd a Storio
Storio tymor byr: Argymhellir storio ar -20 gradd mewn oergell er mwyn osgoi rhewi a dadmer dro ar ôl tro.
Storio tymor hir: Dylai gael ei selio a'i amddiffyn rhag golau i atal ocsidiad a thwyll.
Amodau Trafnidiaeth: Fel arfer wedi'i becynnu gyda rhew glas neu rew sych i sicrhau tymheredd sefydlog.
Paramedrau corfforol eraill
Dwysedd: oddeutu 1.3 g/cm³ (gwerth a ragwelir).
Berwi: 642.8 gradd (gwerth a ragwelir, o dan amodau 760 mmHg).
Pwynt fflach: 342.6 gradd (gwerth a ragwelir).
Mynegai plygiannol: 1.595 (gwerth a ragwelir).
Cyfernod asidedd (PKA): 14.71 (gwerth a ragwelir).
Priodweddau biocemegol
Mae SR9011 yn agonydd grymus o dderbynyddion rev-erb / niwclear. Mae ei fecanwaith gweithredu fel a ganlyn:
Rev-erb: ic₅₀=790 nm (atal gweithgaredd trawsgrifio).
Rev-erb: ic₅₀=560 nm (atal gweithgaredd trawsgrifio).
Trwy actifadu REV-ERB, gall SR9011 atal mynegiant genynnau circadaidd sy'n gysylltiedig â rhythm fel BMAL1 a chloc, a thrwy hynny reoleiddio'r cloc biolegol a phrosesau metabolaidd.
Metabolaeth Braster: Mewn modelau llygoden, gall SR9011 leihau lefelau lipid gwaed, lleihau cronni braster, a chynyddu'r defnydd o ynni.
Metabolaeth glwcos: Trwy reoleiddio genynnau sy'n gysylltiedig â secretiad inswlin (megis GCK a SLC2A2), mae'n gwella goddefgarwch glwcos.
Ymateb llidiol: Yn atal mynegiant ffactorau pro-llidiol (megis IL-6 a TNF-), gan leihau ymatebion llidiol.
Gall SR9011 atal gweithgaredd yr oscillator circadaidd (fel niwronau SCN) trwy'r llwybr REV-ERB-ddibynnol, gan arwain at:
Llai o weithgaredd locomotor yn y cyfnod tywyll mewn llygod.
Newidiadau yn lefelau mynegiant genynnau rhythm circadaidd (megis PER2 a CRY1).
Mae amser adfer yn gyson â'r amser clirio cyffuriau (<24 hours).
Llinellau Cell Canser y Fron: Gall SR9011 gymell arestiad cylchred celloedd cyfnod G0/G1 ac atal amlhau (waeth beth yw statws ER neu HER2).
Celloedd HepG2: Yn atal mynegiant mRNA bmal1 mewn modd rev -erb / dibynnol.
Astudiaeth Autophagy: Yn lleihau nifer yr autophagosomau, gan arwain at gronni p62 a lysosom.
Model Llygoden:
Ataliad dos-ddibynnol ar fynegiant genynnau fel serpine1 (atalydd ysgogydd plasminogen ffibrinolytig 1 math) a CYP7A1 (colesterol 7 - hydroxylase).
Llai o ymddygiad olwyn rhedeg, gydag effeithiolrwydd (ed₅₀=56 mg/kg) yn gyson ag effeithiolrwydd ataliol genynnau ymateb rev-erb.
Model Zebrafish: Yn rheoleiddio mynegiant rhythm circadian genynnau autophagy.
Diogelwch a Gwenwyndra
Gwybodaeth Rhybudd
GHS07 Rhybudd Gair: Rhybudd (yn ysgogi llygaid, croen a llwybr anadlol).
Datganiad Perygl:
H315: Yn achosi llid ar y croen.
H319: Yn achosi llid difrifol i'r llygaid.
Argymhellion Gweithredol
Gwisgwch fenig amddiffynnol, gogls a chôt labordy.
Gweithredu mewn cwfl mygdarth i osgoi anadlu llwch neu anweddau.
Dylid trin gwastraff yn unol â rheoliadau diogelwch labordy.
Meysydd Cais
Dibenion ymchwil
Ymchwil ar Fioleg Rhythm Circadian.
Archwilio mecanweithiau afiechydon metabolaidd (megis gordewdra, diabetes).
Ymchwil ar reoleiddio cylchoedd celloedd canser a heneiddio.
Gwerth clinigol posib
Er ei fod yn dal i fod yn y cam ymchwil preclinical, mae SR9011 yn dangos potensial wrth drin syndrom metabolig a chlefydau llidiol.
Rheoleiddio rhythm circadian a thriniaeth anhwylder cysgu
Mecanwaith Craidd
SR9011powdr, fel agonydd derbynnydd rev -erb / niwclear, yn ymyrryd yn uniongyrchol yng ngweithgareddau osciliad canolfan rhythm circadian mamalaidd - y niwclews suprachiasmatig (SCN) trwy atal mynegiant ffactorau trawsgrifio Bmal1 a chloc. Yn y model llygoden, gall un pigiad intraperitoneol (100 mg/kg) atal ymddygiad yr olwyn redeg yn llwyr yn ystod y cyfnod tywyll ac mae'r effaith yn diflannu'n llwyr o fewn 24 awr, gan nodi ei natur gildroadwy.
Data ymchwil preclinical
Model Syndrom Jet Lag:Yn yr arbrawf llygoden lag jet efelychiedig, gall SR9011 gyflymu cyflymder ailosod y rhythm circadian a byrhau'r amser sy'n ofynnol i'w addasu i barth amser newydd 40%.
Anhwylder Sifft Cyfnod Cwsg:Ar gyfer ffibroblastau sy'n deillio o gleifion ag anhwylderau deffro cysgu nad ydynt yn 24 awr, diwylliant in vitro, gall SR9011 adfer mynegiant rhythmig circadaidd y genyn Per2, gyda chynnydd osgled o 65%.
Efelychiad gwaith shifft:Yn y model llygoden gwaith shifft gorfodol, gall gweinyddu parhaus am 7 diwrnod wella hyblygrwydd gwybyddol a lleihau'r gyfradd gwallau 32%.
Ceisiadau clinigol posib
Triniaeth wedi'i dargedu o Syndrom Oedi Cyfnod Cwsg (DSPD)
Rhyddhad o ymateb parth amser wedi'i sbarduno gan deithio parth traws-amser
Ymyrraeth o darfu ar rythm circadaidd mewn gweithwyr shifft
Ymyrraeth ar gyfer syndrom metabolig
Rheoleiddio metaboledd braster
Powdr sr9011yn actifadu'r derbynnydd rev-ERB ac yn atal mynegiant yr ensym allweddol SREBP1C ar gyfer synthesis braster, wrth hyrwyddo gweithgaredd y genyn PPAR genyn sy'n gysylltiedig â chwalu braster. Yn y model llygoden DIO (gordewdra a achosir gan ddeiet):
Gall gweinyddu parhaus am 28 diwrnod (100 mg/kg/dydd) leihau pwysau'r corff 18%
Mae pwysau'r pad braster epididymal yn gostwng 42%
Mae lefelau asid brasterog di -plasma yn gostwng 31%
Mae homeostasis glwcos yn gwella
Sensitifrwydd inswlin: Yn y model llygoden diabetes 2 fath, gall SR9011 adfer mynegiant swbstrad derbynnydd inswlin yr afu-2 (IRS-2), gan gynyddu'r gyfradd trwyth glwcos 2.3 gwaith.
Atal anabolism glwcos: Trwy atal mynegiant genynnau PEPCK a G6Pase, mae ymprydio lefelau glwcos yn y gwaed yn gostwng 28%.
Amddiffyn celloedd: Yn llinell gell MIN6, gall pretreatment SR9011 leihau apoptosis celloedd a achosir gan IL-1 57%.
Rheoli dyslipidemia
Lleihau colesterol lipoprotein dwysedd isel (LDL) 35%
Cynyddu colesterol lipoprotein dwysedd uchel (HDL) 22%
Lleihau arwynebedd plac atherosglerotig 41% (model llygoden taro apoe)
Cymorth Triniaeth Canser
Rheoliad Beicio Cell
Mewn llinellau celloedd canser y fron (MCF-7, MDA-MB-231), mae SR9011 yn dangos:
Mae cyfran y celloedd cyfnod G0/G1 yn cynyddu 45%
Mae nifer y celloedd cyfnod S yn gostwng 38%
Mae mynegiant cyclin D1 yn gostwng 72%
Mae mynegiant P21 yn cynyddu 3.6 gwaith
Gwahardd fflwcs autophagy
Mewn celloedd canser yr afu HepG2, mae triniaeth SR9011 yn arwain at ostyngiad o 63% yn nifer yr autophagosomau
Mae cymhareb LC3-II/LC3-I yn gostwng 51%
Mae cronni protein p62 yn cynyddu 2.8 gwaith
Therapi cyfun yn gwella effeithiolrwydd
O'i gyfuno â cisplatin, gellir lleihau gwerth IC50 llinellau celloedd canser yr ofari (SKOV3) o 8.2 μm i 3.1 μm
O'i gyfuno â paclitaxel, gellir cynyddu cyfradd apoptosis celloedd canser y fron o 22% i 58%
Mewn modelau xenograft canser yr ysgyfaint, o'u cyfuno â gwrthgorff PD-1, mae cyfaint y tiwmor yn cael ei leihau 73%
Ymyrraeth ar gyfer afiechydon niwroddirywiol
Model Clefyd Alzheimer
Mewn llygod trawsenig 5xfad, gall gweinyddu parhaus SR9011 am 8 wythnos:
Lleihau arwynebedd placiau 39%
Adfer y dwysedd synaptig yn yr hipocampws i 82% o'r lefel math gwyllt
Gwella perfformiad ym mhrawf drysfa ddŵr Morris, gyda'r hwyrni dianc yn cael ei fyrhau 47%
Diogelu Clefyd Parkinson
Yn y model llygoden a achosir gan MPTP,SR9011powdrcan:
Amddiffyn niwronau dopaminergig yn y substantia nigra, gyda chynnydd o gyfradd goroesi o 58%
Adfer lefelau dopamin yn y striatwm i 71% o'r llinell sylfaen
Gwella perfformiad yn y prawf rotarod, gyda chynnydd o 2.3 gwaith yn hyd yr arhosiad
Mecanwaith rheoleiddio llidiol
Atal actifadu inflammasome NLRP3 mewn microglia, gyda gostyngiad o 64% mewn secretiad IL-1
Lleihau mynegiant GFAP mewn astrocytes 39%
Gostwng lefel TNF- mewn hylif cerebrospinal 52%
Perfformiad Modur Gwell
Gwella Dygnwch
Yn y Model Llygoden Ymarfer Dygnwch, Grŵp Gweinyddu SR9011:
Mwy o bellter rhedeg 43%
Gwell Uchafswm Derbyn Ocsigen (VO2MAX) 28%
Mwy o ddwysedd mitochondrial cyhyrau 36%
Adferiad cyhyrau carlam
Yn y model anafiadau cyhyrau a achosir gan ymarfer corff ecsentrig, gall SR9011:
Lleihau Gollyngiadau Creatine Kinase (CK) 47%
Cyflymu adferiad cryfder cyhyrau i lefel sylfaenol 89%
Atal mynegiant ffactor llidiol IL-6 62%
Gwella hyblygrwydd metabolaidd
Hyrwyddo trosi cyhyrau ysgerbydol o metaboledd glwcos i ocsidiad asid brasterog
Cynyddu cyfradd metabolig gorffwys 19%
Cyfran uwch o gyflenwad ynni braster yn ystod ymarfer corff 31%
Tagiau poblogaidd: powdr SR9011, cyflenwyr, gweithgynhyrchwyr, ffatri, cyfanwerthu, prynu, pris, swmp, ar werth