Endomorffin-1

Endomorffin-1Mae potensial cymhwysiad craidd yn gorwedd ym maes analgesia. Mae ei fecanwaith analgesig yn debyg i fecanwaith cyffuriau opioid traddodiadol, ond mae ganddo fantais ryfeddol mewn llai o sgîl-effeithiau, gan ddarparu dull newydd o fynd i'r afael â chyfyng-gyngor clinigol analgesia. Trwy rwymo'n benodol i MOR yn y system nerfol ganolog (CNS), mae'n cychwyn llwybrau atal dargludiad poen. Yn enwedig yn rhanbarth llwyd periaqueductal fentrolateral (vlPAG) llygod mawr, mae'n lleddfu ataliad tonig niwronau serotonergig trwy atal gweithgaredd niwronau GABAergig, ac yn gwella'r effaith modiwleiddio poen disgynnol trwy effaith ataliad i gyflawni analgesia cryf.

O'i gymharu ag opioidau traddodiadol fel morffin, mae ei briodweddau analgig yn fwy deniadol yn glinigol. Yn gyntaf, mae'n dod i rym yn gyflym gydag effeithiolrwydd cyfatebol: mae arbrofion anifeiliaid wedi dangos ei fod yn cyrraedd ei anterth analgesig 10 munud ar ôl ei roi, gyda dwyster analgesig sy'n debyg i morffin, a gall liniaru poen acíwt a phoen niwropathig yn effeithiol. Yn ail, mae wedi lleihau sgîl-effeithiau yn sylweddol: mae nifer yr achosion o sgîl-effeithiau sy'n bygwth bywyd fel iselder anadlol a chaethiwed yn llawer is nag opioidau traddodiadol, gyda'r risg o iselder anadlol wedi'i leihau gan fwy na 70% o'i gymharu â morffin.

Yn ystod y blynyddoedd diwethaf, mae ei werth cymhwyso mewn amddiffyniad cardiofasgwlaidd wedi'i archwilio'n raddol, yn enwedig ei botensial arloesol wrth atal anaf atdlifiad myocardaidd (IRI), sydd wedi torri'r cyfyngiad gwybyddol ei fod yn niwropeptid yn unig. Mynegir MOR hefyd ar wyneb cardiomyocytes, a gall y cynnyrch gychwyn mecanwaith amddiffyn myocardaidd sy'n annibynnol ar y llwybr analgesig trwy actifadu'r derbynnydd hwn, gan ddarparu targed newydd ar gyfer triniaeth frys ac ymyrraeth clefyd isgemig y galon.

Mewn model llygod mawr o 30 munud o isgemia myocardaidd wedi'i ddilyn gan 120 munud o atlifiad, roedd chwistrelliad bolws mewnwythiennol o 50ug/kg yn lleihau maint cnawdnychiant myocardaidd 35%, tra'n lleddfu straen ocsideiddiol myocardaidd yn sylweddol ac ymatebion llidiol: gostyngodd lefelau serwm y pro- pro-cytocinau llidiol 64% a tua NF-64% IL, tua 60% o cytocinau llidiol, NF-64 IL a tua 60% o cytocinau llidiol. Cynyddodd gweithgaredd superoxide dismutase (SOD) 1.8-plyg, a gostyngodd cynnwys malondialdehyde (MDA) 30%.

Yn nodedig, ni chafodd unrhyw effaith sylweddol ar gyfradd curiad y galon a phwysedd gwaed, gan ddangos gwell diogelwch na chyffuriau amddiffynnol myocardaidd traddodiadol. Gellir crynhoi ei fecanwaith amddiffynnol fel adwaith rhaeadru tri-cam: yn gyntaf, actifadu MOR myocardaidd i atal gorlwytho cAMP; yn ail, gwella calsiwm homeostasis i rwystro agor y mandwll trawsnewid athreiddedd mitochondrial (mPTP); ac yn olaf, gwanhau'r rhaeadr llidiol ocsideiddiol a dadreoleiddio signalau apoptotig cardiomyocyte.

Fe'i dosbarthir yn eang yn rhanbarthau'r ymennydd gan gynnwys cnewyllyn y llwybr unigol, hypothalamws a globus pallidus, ac mae'n ymwneud ag amrywiaeth o brosesau niwroffisiolegol megis rheoleiddio hwyliau, modiwleiddio cylchedau gwobrwyo, rheoleiddio swyddogaeth system nerfol awtonomig a rheolaeth echddygol, gan ddarparu persbectif newydd ar gyfer ymchwilio i glefydau niwroseiciatrig ac anhwylderau symud. O ran rheoleiddio hwyliau, mae'n clymu i MOR yn y gylched wobrwyo i effeithio ar ryddhau niwrodrosglwyddyddion fel dopamin a serotonin, ac yn cymryd rhan yn y gwaith o reoleiddio ymatebion emosiynol fel pleser ac ymdeimlad o gyflawniad.

Mae ganddo rôl unigryw mewn rheoleiddio swyddogaeth echddygol: mae micro-chwistrelliad ohono i mewn i globus pallidus llygod mawr yn achosi anhwylderau symud yr wyneb mewn modd dibynnol, gyda'r effaith yn parhau am 60 munud heb wanhau ar y dos uchaf, sy'n dangos nad yw'n achosi dadsensiteiddio derbynyddion sy'n gysylltiedig â modur. Mae'r canfyddiad hwn yn awgrymu y gall fod yn gysylltiedig â phathogenesis anhwylderau symud hypercinetig trwy actifadu MOR yn barhaus yn y globus pallidus, gan ddarparu cyfeiriad ar gyfer yr ymchwil patholegol a sgrinio targed therapiwtig o anhwylderau symud fel clefyd Parkinson a chorea.

Fel agonist MOR hynod ddetholus, mae'n peptid offer anhepgor mewn ymchwil wyddonol sylfaenol, a ddefnyddir yn eang mewn gwirio swyddogaeth MOR, dadansoddi llwybr signalau derbynyddion opioid, ac ymchwil ar fecanweithiau poen a niwroffisioleg. Mae ei phenodoldeb derbynnydd a'i weithgarwch biolegol wedi'i ddiffinio'n dda yn darparu cyfeiriad safonol ar gyfer sgrinio ligandau opioid newydd a gwirio swyddogaethau isdeipiau derbynyddion, gan hyrwyddo-ymchwil manwl ar fecanwaith gweithredu cyffuriau opioid.

Ym 1997, fe wnaeth y gwyddonydd Americanaidd Zadina a'i dîm ynysu a nodi Endomorphin-1-tetrapeptide (dilyniant: Tyr-Pro-Trp-Phe-NH₂) am y tro cyntaf gydag affinedd hynod uchel a detholusrwydd systemig ymennydd MOR. Dangosodd astudiaethau fod ganddo gysonyn daduniad (Ki) mor isel â 1.11 nM ar gyfer MOR, gydag affinedd ar gyfer derbynyddion δ neu κ sy'n fwy na 500-plyg yn is, gan ddangos detholedd sylweddol uwch na pheptidau opioid mewndarddol traddodiadol. Heriodd y darganfyddiad hwn y syniad blaenorol mai dim ond trwy fecanweithiau annetholus y mae sylweddau analgig mewndarddol yn gweithredu.

Cadarnhaodd astudiaethau dilynol ei fod wedi'i ddosbarthu'n eang mewn ardaloedd sy'n rheoli poen allweddol fel coesyn yr ymennydd, hypothalamws a llinyn asgwrn y cefn, a chynyddir ei ryddhad o dan ysgogiad poenus. Nododd arbrofion anifeiliaid fod chwistrelliad mewngrofentriglaidd ohono yn cynhyrchu effaith analgesig sy'n debyg i forffin ond heb effaith nenfwd (hy, mae'r effaith analgesig yn parhau i wella gyda dos cynyddol), ac mae ei sgîl-effeithiau fel caethiwed ac iselder anadlol yn sylweddol is na rhai opioidau traddodiadol. Yn ogystal, mae hefyd yn ymwneud â rheoleiddio cardiofasgwlaidd (ee, lleihau pwysedd gwaed) a rheoleiddio imiwnedd (ee, modiwleiddio swyddogaeth microglial).