Peptid asetad gonadorelin

Yn raddol, mae synthesis cyfnod hylif yn cysylltu asidau amino trwy strategaeth grŵp amddiffynnol mewn toddiant, sy'n addas ar gyfer synthesis cadwyni polypeptid byr sy'n cynnwys strwythurau arbennig fel bondiau disulfide. Mae'r craidd yn gorwedd yn y dilyniant dewis a thynnu grwpiau amddiffynnol er mwyn osgoi adweithiau ochr.

Amddifadu a phuro:
Gan ddefnyddio TFA i gael gwared ar grwpiau BOC a pyridin i gael gwared ar grwpiau FMOC, cafwyd peptid llinellol pyrhistrpserglyRglyleuargproglynnh2.
Puro gan HPLC a rhewi - sychu i gael gonarelin crai.

Manteision: Rheolaeth gywir ar amodau adweithio, sy'n addas ar gyfer synthesis cadwyn peptid cymhleth; Nid oes angen cludwyr cyfnod solet, gan leihau costau.
Cyfyngiadau: Mae'r camau'n feichus ac mae angen puro lluosog arnynt; Mae angen puro'r canolradd adwaith i ymestyn y cylch cynhyrchu.

Defnyddiodd astudiaeth benodol ddull synthesis cam hylif - i wneud y gorau o'r fformiwla ymweithredydd torri (88% TFA +5% anis sulfide +5% dŵr +2% ethanedHiole i 91.

Fformiwla foleciwlaidd asetad gonarelin yw C ₅₇ H ₇₉ N ₁₇ O ₁₅, gyda phwysau moleciwlaidd o 1242.36 da. Mae ei strwythur craidd yn gadwyn decapeptid, sy'n cynnwys y dilyniannau asid amino canlynol:

5 - oxopropyl - l - histoyl - l - tryptoffan - l {{}} tryptophan {}}}} L}} 0}} l - tyrosyl {- glycyl - l - leucyl - l {} {16} arginil {{}} l} l}}}}}}} H.
Yn y strwythur hwn, mae'r 5 - oxoproline (asid pyroglutamig) yn ffurfio strwythur cylchol, gan wella sefydlogrwydd moleciwlaidd; Mae glycin (Gly) yn safle 6 a glycinamide (gly - NH ₂) yn safle 10 yn segmentau hyblyg sy'n gwaddoli'r moleciwl â hyblygrwydd cydffurfiol; Mae'r trydydd tryptoffan (TRP) a phumed tyrosine (TYR) yn cynnwys cylchoedd aromatig a gallant gymryd rhan mewn rhyngweithiadau rhyngfoleciwlaidd trwy bentyrru π - π.
Mae cyflwyno ffurf asetad (CH3 COO ⁻ ⁻ ⁻) nid yn unig yn gwella hydoddedd y cyffur (gyda hydoddedd dŵr hyd at 25 mg/ml), ond hefyd yn rhwymo i grwpiau amino neu garboxyl y gadwyn trwy fondiau ïonig, gan ffurfio strwythur halen sefydlog a lleihau'r risg o ddirywiad cadwyn peptid.

Mae angen storio mewn amgylchedd sych mewn amgylchedd sych mewn amgylchedd sych er mwyn osgoi cwympo neu ddiraddio y mae grwpiau hydrocsyl, amino, carboxyl i ffurfio bondiau hydrogen â moleciwlau dŵr.
Hydoddedd:
Mae gan y cyfansoddyn hwn hydoddedd uchel mewn dŵr (25 mg/mL), mae ychydig yn hydawdd mewn methanol, a gellir ei doddi'n llwyr mewn toddiant asid asetig 1%. Mae pH yn effeithio'n sylweddol ar ei hydoddedd: o dan amodau asidig (megis asid asetig 1%), mae protonation carboxyl yn lleihau gwrthyriad electrostatig rhyngfoleciwlaidd ac yn hyrwyddo diddymu; Mewn amgylcheddau niwtral neu alcalïaidd, gall amddifadu grwpiau carboxyl sbarduno agregu rhyngfoleciwlaidd, gan arwain at ostyngiad mewn hydoddedd.

Pwynt toddi a sefydlogrwydd thermol:
Mae data arbrofol yn dangos bod y pwynt toddi yn uwch na 155 gradd C (dadelfennu), gan nodi sefydlogrwydd thermol cryf. Fodd bynnag, gall tymereddau uchel achosi hydrolysis bond peptid neu ocsidiad cadwyn ochr asid amino, felly mae angen rheoli storfa wirioneddol o fewn yr ystod o -20 gradd C i 8 gradd C i ohirio diraddiad.

Nodweddion sbectrol:
Mae'r sbectrwm amsugno UV yn dangos uchafswm brig amsugno ar 278 nm, sy'n cyfateb i system gyfun cylch aromatig tryptoffan a tyrosine. Gellir defnyddio'r nodwedd hon ar gyfer dadansoddiad meintiol (megis pennu sbectroffotometreg ar gynnwys), neu ar gyfer cymharu purdeb â safonau cyfeirio trwy gromatograffeg haen denau (TLC).

Sefydlogrwydd hydrolytig
Yn gymharol sefydlog o dan amodau asidig neu niwtral, ond yn dueddol o hydrolysis bond peptid mewn amgylcheddau alcalïaidd. Er enghraifft, o dan weithred seiliau cryf (fel NaOH), gall y bond peptid rhwng y 6ed glycin a'r 7fed leucine dorri, gan gynhyrchu darnau peptid byr. Yn ogystal, mae cylch indole y trydydd tryptoffan yn dueddol o gael ei agor o dan amodau golau neu ocsideiddiol, gan arwain at golli gweithgaredd cyffuriau.

Ym mhresenoldeb ocsigen neu radicalau rhydd, gall y grwpiau swyddogaethol hyn gael adweithiau ocsideiddio, gan gynhyrchu perocsidau neu ddeilliadau hydrocsyl, sydd yn eu tro yn sbarduno diraddiad cadwyn. Felly, mae gwrthocsidyddion (fel fitamin C) yn aml yn cael eu hychwanegu at fformwleiddiadau i wella sefydlogrwydd.

Sefydlogrwydd ysgafn
Gall sensitifrwydd i olau, yn enwedig golau uwchfioled (200-400 nm), amharu'n uniongyrchol ar system gyfun tryptoffan neu sbarduno diraddiad ocsideiddiol yn anuniongyrchol trwy gynhyrchu radicalau rhydd. Dylid pecynnu pigiadau clinigol mewn poteli gwydr brown a'u storio i ffwrdd o olau.

Gweithgaredd rhwymo derbynnydd
Trwy rwymo â chysylltiad uchel â'r derbynnydd GnRH yn y chwarren bitwidol anterior trwy ei strwythur deg, mae signalau mewngellol (fel y llwybr gwersyll/PKA) yn cael ei sbarduno, gan arwain at ryddhau gonadotropinau (FSH, LH). Mae ei weithgaredd rhwymo yn dibynnu ar:
Y cyflenwoldeb rhwng strwythur cylchol y 5-oxoproline cyntaf a'r boced derbynnydd;
Y rhyngweithio π - π rhwng cylch aromatig y trydydd tryptoffan a rhanbarth hydroffobig y derbynnydd;
Mae gwefr bositif yr 8fed arginine yn cael ei ddenu yn electrostatig i weddillion asidig y derbynnydd.

Mecanwaith Biphasig
Pan gaiff ei weinyddu'n barhaus yn y tymor byr, mae'n ysgogi rhyddhau FSH/LH o'r chwarren bitwidol ac yn cynyddu lefelau hormonau rhyw; Mae gweinyddiaeth tymor hir yn arwain at atal secretiad FSH/LH oherwydd dadsensiteiddio derbynnydd, gan leihau hormonau rhyw yn y pen draw i lefelau ysbaddu. Mae'r nodwedd hon yn ei gwneud yn ddewis arall yn lle ysbaddu llawfeddygol wrth drin canser y prostad, wrth leihau'r risg o gymhlethdodau llawfeddygol.

Cynhyrchion Diraddio Polymorffig:
Yn ystod y broses metabolaidd yn y corff, gellir cynhyrchu amrywiol fetabolion trwy hydrolysis ensymatig (megis gweithredu peptidase) neu ddiraddiad nad yw'n ensymatig (megis ocsidiad). Er enghraifft, gellir hydroli'r 6ed glycin i gynhyrchu darn naw peptid; Mae ocsidiad tryptoffan yn y trydydd safle yn cynhyrchu deilliadau hydrocsyl. Mae angen nodi gweithgaredd y metabolion hyn gan sbectrometreg màs (LC - ms) neu gyseiniant magnetig niwclear (NMR) i werthuso eu diogelwch.
Rhyngweithiadau Cyffuriau:
Pan gânt eu defnyddio mewn cyfuniad â chyffuriau sy'n cynnwys ïonau metel (fel rhai gwrthfiotigau), hydoddedd neu weithgareddpeptid asetad gonadorelingellir ei leihau oherwydd twyllo. Yn ogystal, gall ei ffurf halen asidig gael adweithiau niwtraleiddio gyda chyffuriau alcalïaidd (fel gwrth -histaminau), a dylid osgoi pigiadau cymysg.