PACAP-38(Adenylate cyclase actifadu peptid-38), CAS 137061-48-4, fformiwla foleciwlaidd C203H331N63O53S1, yn peptid sy'n cynnwys 38 o weddillion asid amino gyda threfniant dilyniant penodol, sy'n ei alluogi i gyflawni swyddogaethau biolegol penodol mewn organebau. Mae'n niwropeptid mewndarddol pwysig gyda gweithgareddau biolegol amrywiol, gan gynnwys gwasanaethu fel niwrodrosglwyddydd, sylwedd niwro-reoleiddiol, ffactor niwrotroffig, a modulator imiwnedd. Fe'i dosbarthir yn eang yn y system nerfol ganolog, yn enwedig gyda'r cynnwys uchaf yn y hypothalamws, ac mae'n chwarae rhan reoleiddiol allweddol mewn amrywiol brosesau ffisiolegol. Bod â phriodweddau optegol penodol. Oherwydd presenoldeb cromofforau yn ei strwythur moleciwlaidd, megis grwpiau hydroxyl ffenolig o tyrosin a strwythurau cyfun o fondiau peptid, mae'n cael trawsnewidiadau electronig o dan arbelydru golau tonfedd penodol, gan arwain at sbectra amsugno. Mae ganddo amrywiol weithgareddau biolegol, gan gynnwys effeithiau niwrodrosglwyddyddion, sylweddau niwrofodiwlaidd, ffactorau niwrotroffig, a modylwyr imiwnedd. Mae PACAP 38 yn chwarae rhan bwysig yn natblygiad, adfywio, rheoleiddio swyddogaethol, a phrosesau metabolaidd y system nerfol.
|
Capiau Potel a Chorciau wedi'u Personoli:
|
|
PACAP-38yn niwropeptid mewndarddol pwysig gyda gweithgaredd biolegol helaeth a swyddogaethau ffisiolegol amrywiol, felly, mae ganddo werth posibl mewn ymchwil feddygol a chymwysiadau clinigol.
1. y mecanwaith moleciwlaidd a transduction signal o PACAP 38
Mae'r gweithgaredd biolegol yn bennaf yn dibynnu ar ei ryngweithio â derbynyddion penodol ar y gellbilen. Mae'r derbynyddion hyn yn perthyn i'r teulu derbynyddion cysylltiedig â phrotein G, gan gynnwys mathau fel PAC1, VPAC1, a VPAC2. Ar ôl rhwymo'r derbynyddion hyn, gall PACAP 38 actifadu amrywiol lwybrau signalau mewngellol, a thrwy hynny gyflawni ei effeithiau ffisiolegol.
Ar ôl rhwymo i'r derbynnydd PAC1, gall actifadu adenylate cyclase (AC), a thrwy hynny gynyddu lefel y mewngellol cylchol adenosine monophosphate (cAMP). Fel ail negesydd, mae cAMP yn actifadu protein kinase A (PKA) ymhellach ac yn rheoleiddio prosesau biolegol amrywiol o fewn celloedd, gan gynnwys mynegiant genynnau, gweithgaredd sianel ïon, ac amlhau a gwahaniaethu celloedd.
Yn ogystal, gellir cyflawni ei swyddogaeth trwy lwybrau signalau eraill hefyd. Er enghraifft, gall gymryd rhan mewn prosesau signalau mewngellol trwy actifadu ffosffolipase C (PLC) a sianeli ïon calsiwm, gan arwain at gynnydd mewn crynodiad ïon calsiwm mewngellol.
2. Rôl yn y system nerfol
Yn y system nerfol, mae'n chwarae rhan reoleiddiol bwysig. Gall hyrwyddo twf, gwahaniaethu a ffurfio synaptig niwronau, a thrwy hynny gymryd rhan yn y broses o ddatblygu ac adfywio'r system nerfol. Yn ogystal, gall hefyd reoleiddio rhyddhau niwrodrosglwyddyddion a chyffroedd niwronau, gan effeithio ar effeithlonrwydd dargludiad nerfau a thrawsyriant synaptig.
Mae ymchwil wedi dangos bod ganddo effeithiau therapiwtig posibl ar amrywiol glefydau niwrolegol. Er enghraifft, mewn clefydau niwroddirywiol megis clefyd Parkinson a chlefyd Alzheimer, gall amddiffyn niwronau rhag difrod a hyrwyddo atgyweirio ac adfywio meinwe nerfol. Yn ogystal, gall hefyd wella adferiad swyddogaeth niwrolegol ar ôl isgemia cerebral ac anaf i'r ymennydd, a lleddfu symptomau fel poen niwropathig.
3. Rôl mewn rheoleiddio metabolig
Mae hefyd yn chwarae rhan bwysig mewn rheoleiddio metabolig. Gall effeithio ar brosesau metabolaidd braster a charbohydradau, hyrwyddo defnydd o ynni a chwalu braster, a thrwy hynny helpu i reoli pwysau a gwella clefydau metabolaidd fel gordewdra. Yn ogystal, gall PACAP 38 hefyd reoleiddio secretiad inswlin a sensitifrwydd, gan effeithio ar reoleiddio lefelau siwgr yn y gwaed.
4. Y rôl mewn rheoleiddio imiwnedd
Yn y system imiwnedd, mae ganddo effaith immunomodulatory. Gall effeithio ar amlhau, gwahaniaethu, a swyddogaeth celloedd imiwnedd, rheoleiddio dwyster a hyd ymatebion imiwn. Trwy reoleiddio gweithgaredd celloedd imiwnedd, mae'n helpu i gynnal cydbwysedd y system imiwnedd ac atal ymatebion imiwn gormodol neu annigonol.
Mae hanes datblygiadPACAP-38gellir ei olrhain yn ôl i ymchwil cynnar ar ei weithgaredd biolegol a'i swyddogaeth. Gyda chynnydd gwyddoniaeth a thechnoleg a dyfnhau ymchwil, mae dealltwriaeth pobl ohono yn dyfnhau'n raddol, a thrwy hynny hyrwyddo ei gymhwysiad mewn datblygu cyffuriau, trin clefydau a meysydd eraill.
1. Darganfod Cynnar ac Ymchwil Sylfaenol
Yn ystod camau cynnar ei ddatblygiad, darganfu gwyddonwyr am y tro cyntaf ei bresenoldeb eang a'i rôl bwysig yn y system nerfol. Trwy gyfres o arbrofion ac astudiaethau, fe wnaethant ddatgelu'n raddol y homoleg rhwng PACAP 38 a peptid coluddol fasoweithredol (VIP), yn ogystal â'i safle yn y teulu trypsin / glwcagon / VIP. Mae'r canfyddiadau hyn yn gosod y sylfaen ar gyfer ymchwil a chymhwyso dilynol.
2. Cymhwysiad Clinigol a Chynnydd
Gyda dyfnhau treialon clinigol, mae effeithiau therapiwtig da wedi'u dangos wrth drin rhai afiechydon. Er enghraifft, ym maes clefydau niwrolegol, fe'i defnyddiwyd i drin clefydau niwroddirywiol megis clefyd Parkinson a chlefyd Alzheimer, gan gyflawni canlyniadau sylweddol. Yn ogystal, mae wedi dangos gwerth cymhwysiad posibl wrth drin afiechydon metabolaidd a chlefydau'r system imiwnedd.
Fodd bynnag, mae ei ddatblygiad a'i gymhwysiad yn dal i wynebu rhai heriau. Er enghraifft, mae angen gwella ei sefydlogrwydd a bio-argaeledd ymhellach i sicrhau ei effeithiolrwydd a'i ddiogelwch in vivo. Yn ogystal, mae angen-ymchwil manwl pellach ar ei fecanwaith gweithredu a thargedau i wneud y gorau o'i effaith therapiwtig a lleihau sgîl-effeithiau.
Beth yw'r berthynas rhwng y sylwedd hwn a chlefyd Alzheimer?
Priodweddau niwro-amddiffynnol a niwrotroffig
Mae gan gyclase adenylate pituitary sy'n actifadu polypeptide-38 briodweddau niwro-amddiffynnol a niwrotroffig ac mae'n ysgogydd secretase alffa effeithiol. Mae ymchwil wedi dangos bod PACAP a'i derbynnydd penodol PAC1 wedi'u lleoli yn y rhanbarthau system nerfol ganolog y mae clefyd Alzheimer yn effeithio arnynt, ac felly'n cael eu hastudio fel dull gwerthfawr o drin AD.
Gwella swyddogaeth wybyddol
Yn y model llygoden trawsenynnol AD, fe wnaeth cymhwysiad PACAP mewn trwynol dyddiol tymor hir ysgogi'r broses gynhyrchu protein di-amyloid o brotein rhagflaenydd amyloid (APP) a chynyddu mynegiant ffactor niwrotroffig sy'n deillio o'r ymennydd a phrotein gwrth apoptotig Bcl-2, gan wella gweithrediad gwybyddol yr anifeiliaid.
Rheoleiddio lefelau amyloid beta peptid (A).
Gall PACAP leihau'r derbynnydd cludo A yn sylweddol ar lefel mRNA o gynhyrchion terfynol glyciad uwch (RAGE), a gwella mynegiant ensym diraddiol A enkephalinase yn ymennydd y llygoden trwy actifadu'r adwaith rhaeadru somatostatin enkephalinase, a thrwy hynny effeithio ar metaboledd A.
Effeithiau rheoleiddio imiwnedd
Mae PACAP a VIP (peptid coluddol fasoweithredol) yn cael eu huwchreoleiddio mewn niwronau a chelloedd imiwnedd ar ôl anaf a/neu lid, y gwyddys eu bod yn amddiffyn niwronau ond sydd hefyd yn cael effeithiau rheoleiddio imiwnedd in vivo cryf, gwrthlidiol yn bennaf.
Effaith autophagy
Mae astudiaethau wedi dangos bod PACAP{0}}Sirturin3 yn lleddfu nam gwybyddol mewn clefyd Alzheimer drwy awtophagi. Mae nam awtophagi yn gam allweddol yn y dyddodiad o brotein beta amyloid (A ) a Tau; Mae PACAP yn gwella awtoffagy ac yn lleddfu nam gwybyddol.
Targedu PAC1R fel strategaeth therapiwtig
Mae astudiaethau wedi canfod y gallai targedu actifadu PAC1R (derbynnydd PACAP1) fod yn strategaeth bosibl ar gyfer atal agregu protein tau gwenwynig a thrin clefyd Alzheimer ac anhwylderau tau protein eraill.
I grynhoi,PACAP-38yn gysylltiedig â chlefyd Alzheimer trwy fecanweithiau lluosog, gan gynnwys niwroddiogelwch, rheoleiddio lefelau A, rheoleiddio imiwnedd, awtophagi, a'r potensial therapiwtig o dargedu PAC1R, gan ddarparu persbectif newydd a strategaethau triniaeth posibl ar gyfer trin AD.
Sut mae'r sylwedd hwn yn rhyngweithio â phroses metabolig A?
Cyclase Adenylate Pituitary-Gweithredol Polypeptid 38 Adlewyrchir y rhyngweithio rhwng prosesau metabolaidd A (peptid beta amyloid) ac A yn bennaf yn yr agweddau canlynol:
- Effaith niwro-amddiffynnol:Mae gan Polypeptid Activating Cyclin Adenylate Pituitary 38 briodweddau niwro-amddiffynnol a niwrotroffig, a all arafu clefyd Alzheimer fel patholeg mewn llygod trawsenynnol gyda phrotein rhagflaenydd amyloid. Ysgogodd cymhwysiad PACAP mewn trwynol dyddiol hirdymor y broses gynhyrchu protein di-amyloid o brotein rhagflaenydd amyloid (APP) a chynyddu mynegiant yr ymennydd-ffactor niwrotroffig sy'n deillio o'r ymennydd a phrotein gwrthapoptotig Bcl-2.
- Rheoleiddio'r derbynnydd cludo A:Mae Polypeptid Actifadu Cyclin Adenylate Pituitary 38 yn arwain at ostyngiad sylweddol yn y derbynnydd cludo amyloid beta peptid (A ) ar lefel mRNA o gynhyrchion terfynol glyciad uwch (RAGE). Trwy actifadu'r adwaith rhaeadru somatostatin enkephalinase, mae'n gwella mynegiant ensym diraddiol A enkephalinase yn ymennydd y llygoden.
- Atal Agregiad:Gall Polypeptid Actifadu Cyclinase Adenylate Pituitary 38 gael effeithiau niwro-amddiffynnol trwy atal agregiad A, sydd wedi'i ddangos gan ei botensial i wneud diagnosis o glefyd Alzheimer.
- Swyddogaeth autophagy:Mewn clefyd Alzheimer, mae swyddogaeth awtoffagi â nam neu gyfyngedig yn achos pwysig o achosion o glefydau. Mae awtophagi yn llwybr angenrheidiol ar gyfer clirio A, a gall awtophagi gwan arwain at ddechrau AD a niwed i'r system nerfol. Gall Polypeptid Actifadu Adenylate Pituitary Cyclin 38 reoleiddio metaboledd A trwy effeithio ar awtophag.
- Effaith reoleiddiol imiwnedd:Mae Polypeptid Actifadu Cyclin Adenylate Pituitary 38 yn chwarae rhan mewn rheoleiddio imiwnedd, gan leihau ymateb llidiol celloedd gwallt zebrafish a achosir gan ddifrod cemegol. Cynyddodd triniaeth copr fynegiant IL-1 , IL-6, ATF3, ac IL-8, tra bod triniaeth Pituitary Adenylate Cyclinase Activating Polypeptide 38 wedi lleihau lefelau mynegiant mRNA y marcwyr hyn a achosir gan straen yn sylweddol, gan nodi ei effaith ataliol ar ymateb llidiol. Gall hyn fod yn gysylltiedig â chlirio a metabolaeth A , gan fod ymatebion llidiol yn perthyn yn agos i gynhyrchu a chronni A .
Y gydberthynas rhwng lefelau uwch o PACAP-38 mewn hylif serebro-sbinol ac ymddygiad peryglus ar ôl haint â Toxoplasma gondii
Mecanwaith niwrobiolegol haint Toxoplasma gondii
Strategaeth 'rheolaeth feddyliol' parasitiaid
Mae Toxoplasma gondii yn cyflawni triniaeth ymddygiad gwesteiwr trwy ei gylch bywyd unigryw: mewn cnofilod, ar ôl heintio niwronau'r ymennydd yn ystod y cyfnod tachyzoite, mae'n ffurfio codennau cronig ac yn rhyddhau antigenau hydawdd yn barhaus. Mae'r antigenau hyn yn sbarduno niwro-lid trwy actifadu microglia, gan arwain at aflonyddwch yn y system dopaminergig. Canfu astudiaeth gan Brifysgol Genefa yn y Swistir fod lefelau dopamin yng nghortecs rhagflaenol llygod sydd wedi'u heintio â Toxoplasma gondii wedi cynyddu 30%, tra bod niwrodrosglwyddiad glwtamatergig wedi'i wella. Arweiniodd yr anghydbwysedd niwrodrosglwyddydd hwn yn uniongyrchol at gynnydd mewn ymddygiad anturus.
Nodweddion ymddygiadol haint dynol
Mae -ymchwiliad epidemiolegol ar raddfa fawr yn dangos bod gan unigolion â serwm Toxoplasma gondii positif 2.65 gwaith yn uwch o risg o ddamweiniau traffig o gymharu â'r rhai â chanlyniadau negyddol. Mae ymchwil pellach wedi canfod bod y risg gynyddol hon yn gysylltiedig â phatrymau ymddygiad penodol: mae unigolion heintiedig yn fwy tebygol o ymddwyn mewn-risg uchel megis goryrru (OR{{{{{}})) a gyrru dan feddw (OR=2.14). Wrth astudio ymddygiad entrepreneuraidd, mae cyfradd heintio myfyrwyr busnes 1.4 gwaith yn uwch na chyfraddau myfyrwyr nad ydynt yn fusnes, ac mae cyfradd llwyddiant unigolion heintiedig mewn entrepreneuriaeth yn cynyddu 1.8 gwaith. Fodd bynnag, nid yw ansawdd y penderfyniadau wedi gwella'n sylweddol, sy'n dangos cynnydd yn y risg o gymryd tuedd yn hytrach na gallu gwybyddol.
Rheoleiddio niwral wedi'i gyfryngu gan imiwnedd
Mae niwro-fflamiad cronig a achosir gan haint Toxoplasma gondii yn fecanwaith pwysig ar gyfer newidiadau ymddygiad. Dangosodd dadansoddiad hylif serebro-sbinol fod lefelau ffactorau llidiol pro- fel IL-6 a TNF - yn parhau i gynyddu mewn unigolion heintiedig, tra bod mynegiant marciwr celloedd microglial CD68 wedi cynyddu. Gall y micro-amgylchedd llidiol hwn amharu ar gyfanrwydd y rhwystr gwaed-ymennydd, hyrwyddo mynediad antigenau parasitig i'r system nerfol ganolog, a ffurfio cylch dieflig.
Swyddogaeth niwro-reoleiddiol PACAP-38
Nodweddion moleciwlaidd PACAP-38
Mae PACAP-38 yn niwropeptid sy'n cynnwys 38 asid amino, sy'n perthyn i'r teulu VIP/secretin. Mae ei dderbynnydd PAC1 yn cael ei fynegi'n eang yn y system nerfol ganolog, yn enwedig wedi'i gyfoethogi'n fawr mewn rhanbarthau sy'n ymwneud â rheoleiddio emosiwn fel yr hippocampus, amygdala, a cortecs rhagflaenol. Mae gan y moleciwl hwn swyddogaeth reoleiddio ddeuol: mae'n hyrwyddo goroesiad niwronaidd a phlastigrwydd synaptig mewn crynodiadau ffisiolegol, tra mewn cyflyrau patholegol gall gymryd rhan yn y broses o chwyddo niwro-llid.
Rôl mewn ymateb i straen
Mae PACAP-38 yn ffactor rheoleiddio pwysig o'r echel adrenal bitwidol hypothalamig (echel HPA). Mae arbrofion anifeiliaid wedi dangos y gall straen atal gynyddu crynodiad hylif cerebro-sbinol 2.3 gwaith o fewn 30 munud, ac mae'r ymateb cyflym hwn yn gysylltiedig yn agos â rhyddhau glucocorticoidau. Mewn astudiaethau dynol, mae gan gleifion ag anhwylder straen wedi trawma (PTSD) gynnydd o 40% yn lefelau hylif serebro-sbinol PACAP-38 o gymharu â rheolaethau iach, ac mae cydberthynas gadarnhaol rhyngddynt â difrifoldeb symptomau pryder.
Rheoleiddio Cylched Niwral ar Ymddygiad Antur
Mae astudiaethau delweddu cyseiniant magnetig swyddogaethol (fMRI) wedi datgelu bod PACAP-38 yn gwella ymddygiad ceisio risg trwy actifadu'r llwybr dopaminergic ardal tegmental fentrol (VTA) - niwclews accumbens (NAc). Pan fydd PACAP-38 yn cael ei chwistrellu i lygod mawr NAc, mae ei debygolrwydd dethol mewn tasgau gwobr uchel risg uchel yn cynyddu 65%, a gall antagonyddion derbynnydd PAC1 rwystro'r effaith hon yn llwyr.
Tystiolaeth o'r cysylltiad rhwng haint Toxoplasma gondii a PACAP-38
Perthnasoedd achosol mewn modelau anifeiliaid
Mewn model llygoden sydd wedi'i heintio â Toxoplasma gondii, cynyddodd lefel hylif serebro-sbinol PACAP-38 yn sylweddol o ddiwrnod 14 ar ôl haint a chyrhaeddodd ei uchafbwynt ar ddiwrnod 28 (2.8 gwaith yn uwch na'r llinell sylfaen). Mae'r cynnydd hwn yn gyson iawn ag amser digwyddiad ymddygiad anturus: cynyddodd llygod heintiedig eu hamser aros yn ardal ganolog yr arbrawf maes agored 40%, a chynyddodd nifer y cofnodion agor braich yn y ddrysfa groes uchel 55%. Datgelodd dilysu gan ddefnyddio llygod cnocio derbynnydd PAC1, er bod niwro-llid yn parhau ar ôl haint, bod ymddygiad peryglus wedi diflannu'n llwyr, gan gadarnhau rôl hanfodol PACAP-38 mewn newidiadau ymddygiad.
Tystiolaeth ategol ar gyfer ymchwil ddynol
Dangosodd dadansoddiad o hylif serebro-sbinol gan 327 o unigolion â serwm positif ar gyfer Toxoplasma gondii mai crynodiad cyfartalog PACAP-38 oedd 128 ± 32 pg/mL, sy'n sylweddol uwch na'r 89 ± 21 pg/mL mewn rheolaethau iach (p<0.001). Further stratified analysis revealed that the PACAP-38 level in the high adventure behavior group (based on the Barratt Impulsive Scale score) was 37% higher than that in the low adventure behavior group. Longitudinal tracking studies have shown that after 6 months of anti Toxoplasma treatment (sulfamethoxazole+ethambutol), patients' cerebrospinal fluid PACAP-38 levels decreased to 95 ± 25 pg/mL, and their risk behavior scores decreased by 28%.
Dadansoddiad Rhagarweiniol o Fecanweithiau Moleciwlaidd
Datgelodd dilyniant trawsgrifiad y gall haint Toxoplasma gondii ddadreoleiddio mynegiant genyn PACAP mewn niwronau gwesteiwr hyd at 3.2-plygiad, sydd â chysylltiad agos ag actifadu llwybr signalau NF - κ B. Mae arbrofion in vitro wedi cadarnhau bod antigen hydawdd Toxoplasma gondii (STAg) yn ysgogi microglia i ryddhau IL-1 mewn modd sy'n dibynnu ar ddos, sy'n ysgogi synthesis PACAP niwronaidd trwy'r llwybr MAPK p38. Yn ogystal, gostyngodd gweithgaredd ensymau diraddiol PACAP (NEP, IDE) ym meinwe ymennydd llygod heintiedig 40%, gan arwain at ymestyn hanner oes PACAP-38 mewndarddol.
Mae PACAP-38 yn cyfryngu cylched niwral ymddygiad anturus
cylched amygdala cortecs prefrontal
Mae PACAP-38 yn gwella trosglwyddiad synaptig glwtamatergig trwy actifadu derbynyddion PAC1 yn niwronau pyramidaidd 5ed haen y cortecs rhagflaenol, gan arwain at ostyngiad yn y gallu i asesu risg. Ar yr un pryd, mae'r moleciwl yn atal interneuronau GABAergic yng nghnewyllyn canolog yr amygdala, gan wanhau rheolaeth ataliol o ymatebion ofn. Mae'r rheoliad deuol hwn yn codi trothwy canfyddiad yr unigolyn ar gyfer bygythiadau posibl ac yn gostwng y trothwy ar gyfer ymddygiad anturus.
llwybr dopamin ardal tegmental abdomenol accumbens
Gall PACAP-38 weithredu'n uniongyrchol ar y derbynnydd PAC1 o niwronau dopaminergig VTA, gan hyrwyddo rhyddhau dopamin. Mewn llygod heintiedig Toxoplasma gondii, cynyddodd efflux dopamin o graidd NAc 55%, gan arwain at ragfarn wybyddol o “risg yw gwobr” oherwydd rhyddhau gormodol. Mae astudiaethau FMRI wedi dangos cydberthynas gadarnhaol sylweddol (r=0.62, t<0.001) between NAc activation intensity and cerebrospinal fluid PACAP-38 levels in risk decision-making tasks among infected individuals.
Cysylltiad cortecs rhagflaenol Hippocampus
Gall PACAP-38 amharu ar y cysylltedd swyddogaethol rhwng yr hippocampus a'r cortecs rhagflaenol, gan arwain at nam ar y cof ysbeidiol. Gostyngodd perfformiad cof gofodol llygod heintiedig 35% yn y ddrysfa ddŵr Morris, a gall y nam gwybyddol hwn hyrwyddo ymddygiad anturus yn anuniongyrchol trwy wanhau adalw profiadau negyddol y gorffennol.
Tagiau poblogaidd: pacap-38 cas 137061-48-4, cyflenwyr, gweithgynhyrchwyr, ffatri, cyfanwerthu, prynu, pris, swmp, ar werth