Ffluralanerwedi dod yn un o'r cyfansoddion isoxazoline a astudiwyd fwyaf mewn parasitoleg fodern a ffarmacoleg filfeddygol. Mae ei nerth rhyfeddol yn erbyn ectoparasitiaid - trogod, chwain, ac arthropodau eraill - yn deillio o fecanwaith moleciwlaidd manwl gywir sy'n cynnwys derbynyddion niwrodrosglwyddydd ataliol yn y system nerfol arthropod. Mae deall sut mae fluralaner yn rhyngweithio â derbynyddion GABA yn agor ffenestr i pam mae'r moleciwl hwn yn gweithio mor effeithiol a pham ei fod yn dal cymaint o addewid ar gyfer ymchwil barhaus a datblygiad masnachol.
Tabled Ffluralaner
Manyleb 1.General (mewn stoc)
(1) Ateb
(2) Tabled
(3) Chwistrelliad
(4) Chwistrellu
(5) Diferion
2.Customization:
Byddwn yn trafod yn unigol, OEM / ODM, Dim brand, ar gyfer ymchwil secience yn unig.
Cod Mewnol:BM-2-079
Ffluralaner CAS 864731-61-3
Prif farchnad: UDA, Awstralia, Brasil, Japan, yr Almaen, Indonesia, y DU, Seland Newydd, Canada ac ati.
Sut Mae Fluralaner yn Rhwymo i Dderbynyddion Arthropod GABA?
Sail Strwythurol Rhwymo Dethol
Mae fluralaner yn gyfansoddyn isoxazoline, sy'n adnabyddus am ei allu cryf i rwymo i sianeli ïon â chlwyd ligand mewn infertebratau. Mae gan y moleciwl sgaffald aromatig sy'n amnewidiol trifluoromethyl ac mae'n ffitio'n dda iawn i fan rhwymo allosteric ym mharth trawsbilen sianeli clorid â gatiau GABA cramenogion. Mae'r boced hon ar wahân yn gorfforol i safle cydnabyddiaeth GABA. Fe'i gelwir weithiau'n safle rhwymo TBOB (t-butylbicyclophosphorothionate) neu'r safle antagonydd anghystadleuol. Mae hyn yn golygu nad yw fluralaner yn cystadlu â GABA am yr un fan.
Mae astudiaethau electroffisioleg ar dderbynyddion GABA Drosophila melanogaster a Musca domestica wedi cadarnhau y gall fluralaner gyrraedd crynodiadau ataliol ystod nanomolar (gwerthoedd IC₉₀ a adroddir yn aml o dan 10 nM mewn paratoadau arthropod), sy'n wahanol iawn i'r ychydig y mae'n ei rwymo i dderbynyddion GABA-A mewn mamaliaid. Mae'r moleciwl yn ddetholus oherwydd bod y dilyniannau o arthropod ac is-unedau derbynnydd fertebrat yn wahanol, yn enwedig yn yr helices trawsbilen M2 a M3.
This gives a molecular explanation for why it is safe for non-target species.
Derbynnydd Is-uned Dethol mewn Arthropodau
Nid yw Fluralaner yn gweithio yr un ffordd ar bob isdeip derbynnydd GABA. Mae gwyddonwyr wedi darganfod bod gan dderbynyddion gyda'r is-uned RDL (Resistance to Dieldrin) y gallu cryfaf i rwymo. Mae hyn oherwydd mai'r is-uned RDL yw'r prif is-uned ataliol a geir yn y rhan fwyaf o rywogaethau o bryfed, o'r trogen coes ddu i'r chwain gath. Mae poced trawsbilen hydroffobig yr is-uned RDL yn cyd-fynd yn berffaith â chadwyni ochr lipoffilig fluralaner, gan gadw'r cyfadeilad derbynnydd cyffuriau yn sefydlog a rhwystro'r sianel am gyfnod hirach.
Fluralaner a Rhyngwyneb Trawsbilen Sianeli GABA-Gated
Pensaernïaeth Rhanbarth Mandwll y Sianel
Mae sianeli clorid sy'n cael eu hactifadu gan GABA yn rhan o'r superfamily derbynnydd Cys-dolen. Mae pob derbynnydd gweithredol yn cynnwys pum is-uned wedi'u grwpio'n gymesur o amgylch mandwll canolog sy'n dargludo ïon. Mae gan bob is-uned bedwar helices yn ei barth trawsbilen (M1–M4). Mae'r helics M2 o bob is-uned yn leinio mandwll y sianel. Mae'r safle rhwymo antagonydd anghystadleuol yn y man cyfarfod o ddau helices M2 a M3 gerllaw, yn ddwfn y tu mewn i'r rhyngwyneb trawsbilen sy'n wynebu lipid. Dyma lle yn unionfluralaneryn glynu wrth y gellbilen.
Mae'r rhyngweithiad hwn wedi'i fapio'n fanwl iawn gan ddefnyddio astudiaethau tocio cyfrifiannol a phrofion dadleoli radioligand.
Gyda gweddillion leucine a threonin wedi'u cadw yn yr helics M2, mae'r cylch isoxazoline o fluralaner yn gwneud bondiau hydroffobig hanfodol. Ar yr un pryd, mae grŵp aryl fflworinedig y cyfansoddyn yn lletemu i mewn i ofod gwrth-ddŵr a ffurfiwyd ar y pwynt lle mae M1 ac M2 yn cwrdd. Mae'r ddau bwynt cyswllt yn gwneud cymhlyg sefydlog, uchel-affinedd sy'n atal llif ïonau clorid trwy'r sianel.
Canlyniadau Gwarchae Trawsbilen
Mae dargludiad clorid yn gostwng yn fawr pan fydd mandwll y trawsbilen wedi'i rwystro'n gorfforol. Mewn niwronau arthropod iach, mewnlif clorid â gatiau GABA yw'r prif beth sy'n atal niwronau rhag gweithredu allan o reolaeth.
Mae'n gwneud hyn trwy wneud y bilen yn fwy gwefredig a hyperpolarized.Y cyswllt trawsbilen yw lle mae fluralaner yn lletya, sy'n dileu'r brêc hwn yn llwyr. Y canlyniad yw adwaith cadwynol o ddadbolariad niwronaidd heb ei reoli sy'n achosi methiant symud, trawiadau, ac yn olaf parlys mewn arthropodau yr effeithir arnynt. Mae recordiadau clamp-clamp cyhoeddedig gan niwronau Rhipicephalus microplus wedi dangos bod pob sianel wedi'i rhwystro ar lefelau sy'n debyg i ddatguddiadau plasma therapiwtig ar ôl i'r cyffur gael ei gymryd trwy'r geg neu ei gymhwyso'n topig.
Pam Mae Ysgogi Derbynnydd GABA yn Bwysig ar gyfer Gweithgaredd Fluralaner?
Rôl Talaith Gatio Sianel
Ar yr olwg gyntaf, efallai na fydd yn gwneud synnwyr, ond mae actifadu derbynyddion GABA yn gwneud effaith atal fluralaner yn gryfach. Mae hyn oherwydd bod y safle rhwymo antagonist anghystadleuol yn y parth trawsbilen yn haws ei gyrraedd pan fydd y sianel yn newid o'i siâp gorffwys (caeedig) i'w siâp agored (dadsensiteiddiedig). Pan fydd y protein yn gorffwys, mae gweddillion hydroffobig yn rhwystro'r poced rhwymo yn rhannol, gan ei gwneud hi'n anoddach i gyffuriau fynd i mewn. Mae rhyddhau GABA mewndarddol yn gosod gatiau sianel, sy'n newid siâp yr helics M2. Mae hyn yn gwneud y boced yn ehangach ac yn cyflymu'n fawr y gyfradd y mae fflwralaner yn clymu.
Mae'r effaith "bloc sianel agored" hon yn adnabyddus ym maes ffarmacoleg derbynnydd Cys-dolen. Mae'n golygu bod fluralaner yn gweithio trwy gysylltu â gweithgaredd GABA yn system nerfol arthropodau. Felly, synapsau gweithredol yw'r lleoedd gorau i gyffuriau gronni.
Gwahardd Derbynnydd GABA Dibynnol ar y Wladwriaeth gan Fluralaner
Proffil Cinetig o Ryngweithiad Cyffuriau-Dderbynnydd
Ataliad dibynnol ar wladwriaeth yw pan fydd moleciwl yn rhwymo protein targed yn gryfach pan fydd mewn cyflwr cydffurfiadol penodol. Ar gyfer fluralaner, mae astudiaethau sy'n defnyddio wyau o Xenopus laevis sy'n cynhyrchu is-unedau RDL arthropod ailgyfunol wedi dangos bod gan daleithiau derbynyddion agored a dadsensiteiddiedig gysonion cysylltiad llawer uwch na'r cyflwr gorffwys. Mewn cyferbyniad, mae'r gyfradd wahanu yn aros yn araf ni waeth beth yw siâp y sianel. Mae hyn yn golygu bod y moleciwlau yn aros yn y boced trawsbilen am amser hir ar gyfartaledd.
Mae'r nodwedd ddeinamig hon yn ddefnyddiol mewn bywyd go iawn. Oherwyddfluralaneryn y bôn yn mynd yn sownd yn y sianel agored neu hamddenol,
mae rhyddhau GABA dro ar ôl tro ar gyffyrdd niwrogyhyrol arthropod yn cronni mwy o gyffuriau yn y derbynnydd, gan wneud y rhwystr yn gryfach dros amser. Efallai y bydd y broses hon yn helpu i esbonio pam mae effeithiau'r cyffur yn para mor hir yn y labordy - wythnosau i fisoedd o reoli ectoparasitiaid ar ôl un dos yn unig.
Goblygiadau ar gyfer Mecanweithiau Gwrthsafiad
Mae deall ymwrthedd hefyd yn cael ei helpu trwy wybod sut mae rhwymo gwladwriaeth-ddibynnol yn gweithio. Mae treigladau pwynt yn yr is-uned RDL, yn enwedig yr amnewidiad A301S/G yn yr helics M2, wedi'u canfod mewn llawer o boblogaethau o Drosophila, mosgitos, a gwiddon. Mae'r treigladau hyn yn ei gwneud hi'n anoddach i fluralaner rwymo trwy wneud llanast o gyfatebiaeth geometrig y boced trawsbilen.
Mae gan arthropodau sydd â'r newidiadau hyn ac sy'n ymwrthol i gyffuriau werthoedd IC₉₀ llawer uwch. Mae hyn oherwydd bod y cyfadeiladau derbynnydd cyffuriau yn llai sefydlog. Ar gyfer rheolaeth hirdymor cyffuriau dosbarth isoxazoline, mae'n dal yn bwysig cadw llygad ar enynnau RDL mewn poblogaethau plâu targed.
O Rhwymo Derbynnydd GABA i Gamweithrediad Sianel Clorid
Amharu ar Niwro-drosglwyddiad Ataliol
Methiant sianel clorid yw'r digwyddiad ffisiolegol agosaf sy'n cysylltu rhwymiad moleciwlaidd ag effeithiau niweidiol ar bethau byw. Mewn sefyllfaoedd iach, mae clorid sy'n mynd i mewn trwy sianeli â gatiau GABA yn cadw potensial y bilen yn negyddol mewn niwronau cramenogion a therfyniadau nerfau modur. Mae'r cydbwysedd ïonig yn cael ei symud tuag at ddadbolariad pilen parhaus pan fydd rhwystr a achosir gan fflwralaner yn atal y mewnlifiad hwn. Pan fydd niwronau'n cael eu difrodi, maent yn mynd i gyflwr o'r enw tanio tonig, sef pan fyddant yn anfon potensial gweithredu drwy'r amser heb gael eu rheoli. Mae hyn yn defnyddio'r holl adnoddau synaptig ac yn gwneud allbwn modur yn ansefydlog.
Gwelwyd y newid hwn mewn amser real gan recordiadau electromyograffig o gyhyrau'r coesau trogod sy'n agored i symiau o isocsazoline tebyg i'r rhai a geir yn y corff, gan ddangos bod y cyhyrau wedi mynd o fyrstiadau modur rhythmig i gyfangiadau tetanig parhaus o fewn munudau i ddod i gysylltiad â chyffuriau.
Dargludedd Clorid a Marwoldeb Arthropod
Mae cysylltiad clir rhwng colled dargludiad clorid a marwolaeth arthropodau. Canfu ymchwilwyr a fesurodd lif clorid trwy nerfau a chyhyrau arthropodau fod torri dargludiad clorid â gatiau GABA o fwy na 70% yn gyson yn achosi methiant symud na ellir ei drwsio.
Mae dosio safonol o fluralaner yn arwain at grynodiadau sy'n rhwystro dargludiad clorid ymhell uwchlaw'r lefel hon mewn rhywogaethau arthropod sy'n sensitif. Oherwydd bod rhanbarth trawsbilennau is-uned RDL yn aros yr un fath, gellir defnyddio fluralaner fel sgaffald ar gyfer llawer o wahanol fathau o astudiaeth a thwf parasitiaid.
Casgliad
Yn ogystal,Ffluralaneryn cael effeithiau gwrthbarasitig cryf sy'n dod o rwystro sianeli clorid GABA cramenogion ar lefelau moleciwlaidd lluosog. Mae'n achosi adwaith cadwynol o hyperexcitation niwronaidd sy'n lladd arthropodau sy'n agored i niwed mewn crynodiadau nanomolar trwy rwymo i ryngwyneb trawsbilen derbynyddion sy'n cynnwys RDL, gan fanteisio ar hygyrchedd sy'n ddibynnol ar y wladwriaeth, a rhwystro dargludiad clorid yn barhaus. Mae'n ddiogel oherwydd ei fod yn rhwymo i rai mathau o dderbynyddion arthropod yn unig ac nid i dderbynyddion mamalaidd. Wrth i ymchwil i gemeg isoxazoline symud ymlaen, bydd fluralaner yn parhau i gael ei ddefnyddio mewn busnes ac fel model ar gyfer dylunio moleciwlau gwrthbarasitig newydd.
FAQ
C1: Beth sy'n gwneud fluralaner yn ddewisol ar gyfer derbynyddion GABA arthropod dros dderbynyddion mamaliaid?
+
-
Daw'r detholusrwydd o wahaniaethau yn strwythur parth trawsbilen sianeli clorid â gatiau GABA. Mae gan dderbynyddion arthropod sydd ag is-uned RDL boced rhwymo hydroffobig gyda rhinweddau geometrig ac electrostatig arbennig sy'n gwneud i sgaffald a amnewidiwyd gan fluralaner gadw atynt yn dda iawn. Mae gan wahanol is-unedau derbynyddion GABA-A mamaliaid wahanol weddillion yn yr un safleoedd trawsbilen. Mae hyn yn ei gwneud yn llawer anoddach i gyffuriau a derbynyddion rwymo a chydweithio.
C2: Sut mae ataliad sy'n ddibynnol ar y wladwriaeth yn ymestyn hyd gweithredu fluralaner?
+
-
Cyflyrau agored a sensitif sianeli clorid â gatiau GABA yw lle mae fflwralaner yn rhwymo amlaf. Oherwydd ei fod yn cymryd amser hir i dorri ar wahân, unwaith y bydd y tu mewn i'r boced trawsbilen, mae'r moleciwl yn aros yno trwy lawer o gylchoedd gatio. Mewn synapsau arthropod, mae agoriadau sianeli wedi'u cyfryngu gan GABA dro ar ôl tro yn ail-lwytho'r cyffur i'r safle rhwymo. Mae hyn yn cadw'r sianel clorid wedi'i rhwystro ymhell ar ôl i grynodiadau cyffuriau plasma ddechrau gostwng.
C3: A all treigladau yn yr is-uned RDL roi ymwrthedd i fluralaner?
+
-
Dangoswyd bod newidiadau pwynt, fel A301S/G yn helics M2 yr is-uned RDL, yn lleihau affinedd fflwralaner ar gyfer rhwymo trwy newid siâp y boced trawsbilen. Mae monitro maes wedi canfod y treigladau hyn mewn nifer o rywogaethau o bryfed, sy'n gysylltiedig â gwerthoedd IC uwch ac effeithiolrwydd is mewn organebau byw. Ar gyfer rhaglenni rheoli ectoparasitiaid hirhoedlog, argymhellir cadw llygad ar gyfraddau alel gwrthiant a newid dosbarthiadau cyfansawdd pan fo angen.
Partner gyda Bloomtechz ar gyfer Cyflenwad Ffluralaner Premiwm
Yn Bloomtechz, mae gennym dros 12 mlynedd o brofiad mewn synthesis organig a chyfleuster cynhyrchu 100,000 metr sgwâr sydd wedi'i ardystio gan GMP ac sy'n cwrdd â safonau FDA yr UD, yr UE, Japan a Tsieina. Fel dibynadwyfluralanerdarparwr, rydym yn cynnig canolradd gradd fferyllol sydd wedi'u gwirio'n drylwyr am ansawdd dair gwaith: yn y ffatri, gan ein tîm QA/QC ein hunain, a chan awdurdod trydydd parti. Mae ein logisteg a reolir gan ERP yn sicrhau bod amseroedd aros yn gywir, prisiau'n glir, a gwaith papur tollau yn mynd yn esmwyth. Mae Bloomtechz yn cynnig cyflenwad dibynadwy, am bris gweddol, a ategir gan gyfrifoldeb gwirioneddol, p'un a oes angen symiau bach arnoch ar gyfer labordy neu symiau mawr ar gyfer busnes.
Cyrraedd ein tîm yn uniongyrchol ynSales@bloomtechz.comi drafod eich gofynion cyrchu.
Cyfeiriadau
1. Ozoe, Y., Asahi, M., Ozoe, F., Nakahira, K., & Mita, T. (2010). Mae'r isoxazoline gwrthbarasitig A1443 yn atalydd cryf o sianeli clorid â chlwyd ligand pryfed. Cyfathrebu Ymchwil Biocemegol a Bioffisegol, 391(1), 744-749.
2. Gassel, M., Blaidd, C., Noack, S., Williams, H., & Ilg, T. (2014). Y fflwlaner ectoparasitig isoxazoline newydd: ataliad detholus o sianeli clorid â gât â glwtamad a arthropod-asid aminobutyrig a glwtamad a gweithgaredd pryfleiddiol/acaridaidd. Biocemeg Pryfed a Bioleg Foleciwlaidd , 45, 111–124.
3. Nakao, T., Banba, S., Nomura, M., & Hirase, K. (2013). pryfleiddiaid meta-diamid sy'n gweithredu ar safleoedd gwahanol derbynnydd RDL GABA oddi wrth rai antagonyddion confensiynol anghystadleuol. Biocemeg Pryfed a Bioleg Foleciwlaidd, 43(4), 366–375.
4. Ihara, M., Buckingham, SD, Matsuda, K., & Sattelle, DB (2017). Atalyddion sianeli clorid â gatiau GABA: dull gweithredu a gwrthiant. Biocemeg a Ffisioleg Plaleiddiaid , 137, 37–47.
5. Rufener, L., Danelli, V., Bertrand, D., & Sager, H. (2017). Y nofel isoxazoline ectoparasiticide lotilaner (Credelio™): antagonist anghystadleuol sy'n benodol i sianeli clorid â gatiau asid aminobutyrig (GABACls) infertebratau. Parasitiaid a Fectorau, 10(1), 1–12.
6. Casida, JE, & Durkin, KA (2015). Targedau plaladdwyr derbynyddion GABA newydd. Biocemeg a Ffisioleg Plaleiddiaid , 121, 22–30.