Chwistrelliad artesunateyn hanner-dŵr synthetig-deilliad hydawdd o artemisinin. Wedi'i argymell gan Sefydliad Iechyd y Byd ac awdurdodau rheoleiddio cyffuriau ledled y byd fel asiant therapiwtig llinell gyntaf ar gyfer malaria difrifol, mae'n cynnwys cychwyniad cyflym, diogelwch uchel ac ymwrthedd isel i gyffuriau, ac fe'i defnyddir yn helaeth mewn triniaeth frys o heintiau Plasmodium falciparum difrifol mewn oedolion a phlant. Gyda datblygiadau mewn technolegau ymchwil ffarmacolegol, mae'r gymuned academaidd wedi symud y tu hwnt i'w phroffil gwrth-falaria yn unig.
Mae tystiolaeth gronnus yn datgelu bod y cynnyrch yn cyflawni nifer o weithgareddau ffarmacolegol gan gynnwys gwrth-llid, gwrth-diwmor, gwrth-ffibrosis a rheoleiddio imiwnedd. Wedi'i nodweddu gan effeithiau aml-lwybr ac aml-darged unigryw, mae wedi dod yn fan cychwyn ymchwil mewn ailbwrpasu cyffuriau, gan gynnig cyfarwyddiadau ymchwil newydd a photensial cymhwyso ar gyfer trin clefydau anhydrin fel tiwmorau, anhwylderau hunanimiwn ac anafiadau i organau.
ein ffurflen Cynhyrchion
Artesunate COA
Mecanweithiau Ffarmacolegol nad ydynt yn-Antimalaraidd (Ehangu Craidd ar gyfer Ailbennu Cyffuriau)
Mecanwaith Rheoleiddio Straen Ocsidiol a Rhwydwaith Marwolaeth Celloedd wedi'i Raglennu
Mae straen ocsideiddiol anghydbwysedd a marwolaeth celloedd wedi'i rhaglennu wedi'i tharfu yn ffurfio sail patholegol graidd tumorigenesis, anafiadau i organau a briwiau llidiol.Chwistrelliad artesunateyn cael effeithiau biolegol deugyfeiriadol trwy fodiwleiddio aml-ddimensiwn o lefelau straen ocsideiddiol ac ymyrraeth mewn llwybrau marwolaeth celloedd amrywiol wedi'u rhaglennu, gyda phriodweddau dibynnol celloedd a meinwe - mae hyn yn gwasanaethu fel y sylfaen moleciwlaidd craidd sy'n cefnogi ei ailbwrpasu. Mewn cyferbyniad, mewn celloedd meinwe normal sydd wedi'u difrodi, mae'n modylu'n gymedrol a'i ocsideiddio celloedd meinwe normal, yn modylu a gwanhau straen yn ei gelloedd meinwe arferol. organ-effeithiau amddiffynnol.
Mae effeithiau deugyfeiriadol o'r fath yn cyd-fynd yn union â gofynion patholegol gwahanol glefydau. swyddogaethau gwrth{3}}tiwmor ac organ{-amddiffynnol-tiwmor ac organ{{-. Mae Ferroptosis yn ffurf newydd o farwolaeth celloedd wedi'i rhaglennu sy'n dibynnu ar orlwytho haearn a chronni perocsidiad lipid, sy'n wahanol i lwybrau apoptosis a pyroptosis clasurol.
Mae Artesunate yn actifadu ferroptosis trwy fecanweithiau lluosog. Ar un llaw, mae'n codi'n sylweddol y pwll haearn labile mewn celloedd ac yn tarfu ar homeostasis haearn; mae haearn rhydd gormodol yn cynhyrchu digonedd o rywogaethau ocsigen adweithiol (ROS) trwy adwaith Fenton, gan waethygu difrod ocsideiddiol. Ar y llaw arall, mae'n benodol yn atal mynegiant a gweithgaredd GPX4, protein rheoleiddiol allweddol o ferroptosis, gan rwystro llwybr clirio perocsidau lipid cellog ac arwain at grynhoad enfawr o gynhyrchion perocsidiad lipid, gan sbarduno ferroptosis mewn celloedd targed yn y pen draw. Mae'r mecanwaith hwn wedi'i ddilysu'n eang mewn amrywiol linellau celloedd tiwmor gan gynnwys carsinoma hepatogellog, canser yr ysgyfaint a chanser y fron, gan atal ymlediad tiwmor, goresgyniad a metastasis yn effeithiol.
Yn y cyfamser, mewn modelau anafiadau atlifiad myocardaidd, arennol, hepatig ac organau eraill, mae artesunate yn rheoleiddio ferroptosis yn gymedrol i ffrwyno fferoptosis gormodol mewn celloedd normal, lleddfu difrod organau ocsideiddiol a rhoi effeithiau amddiffynnol.
Y tu hwnt i ferroptosis, mae artesunate ar yr un pryd yn modiwleiddio nifer o lwybrau marwolaeth celloedd rhaglenedig canonaidd i ffurfio rhwydwaith rheoleiddio synergaidd. Yn y llwybr apoptotig mitocondriaidd, mae artesunate yn uwchreoleiddio pro-apoptotig Bax ac yn is-reoleiddio Bcl apoptotig gwrth-2, yn amharu ar gyfanrwydd pilen mitocondriaidd, yn hyrwyddo rhyddhau C cytochrome, yn actifadu'r rhaeadr caspase ac yn anwytho celloedd tiwmoraidd-ddibynnol mitocondrial.
Mae straen ysgafn tymor byr yn hwyluso atgyweirio difrod cellog, tra bod straen dwys parhaus yn sbarduno apoptosis celloedd tiwmor, gan alluogi dileu penodol o gelloedd briwiau. Ar gyfer rheoleiddio pyroptosis, mae artesunate yn atal actifadu proteinau pyroptotig canolog, yn lleihau rhyddhau ffactorau llidiol ac yn lliniaru anaf i feinwe a gyfryngir gan lid gormodol. Ar ben hynny, mae artesunate yn modylu awtophagi a ffuritinoffagi. Mae'n cyfryngu diraddio ferritin i ryddhau haearn rhydd a chwyddo ymhellach effeithiau ferroptotig; yn y cyfamser, mae actifadu awtoffagy yn gymedrol mewn celloedd arferol yn dileu organynnau difrodi a chynhyrchion ocsideiddiol, yn lleddfu anaf straen ocsideiddiol ac yn cwblhau ei system ffarmacolegol a reoleiddir yn ddeugyfeiriadol.
Mecanweithiau o Lwybrau Rheoleiddiol Imiwnedd Llidiol ac Imiwnedd Cynhenid
Mae llid cronig ac actifadu imiwnedd cynhenid yn afreolus yn sbardunau sylfaenol ar gyfer sepsis, clefydau hunanimiwn a niwed cronig i organau.Chwistrelliad artesunateyn rheoleiddio ymatebion llidiol yn ddeugyfeiriadol ac yn ailfodelu homeostasis imiwn cynhenid trwy atal-llwybrau llidiol ac actifadu llwybrau gwrthocsidiol, sef ei fecanwaith craidd ar gyfer trin anhwylderau llidiol. Mae ei brif dargedau gweithredu yn canolbwyntio ar raeadrau signalau llidiol canonaidd a llwybrau gwrthocsidiol, gan alluogi atal ymhelaethiad rhaeadru llidiol yn y ffynhonnell a lleddfu ymdreiddiad ac anafiadau llidiol meinwe.
O ran atal llwybr llidiol pro-, mae artesunate yn blocio tair echelin llidiol craidd yn union: NF-κB, TLR4/MyD88 a'r NLRP3 inflammasome. Fel prif ffactor trawsgrifio sy'n rheoli llid, mae NF-κB yn byw yn y cytoplasm o dan amodau gorffwys; ar actifadu annormal, mae'n trawsleoli i'r cnewyllyn i ddechrau trawsgrifio nifer o enynnau pro-llidiol. Mae Artesunate yn atal trawsleoli niwclear a ffosfforyleiddiad NF-κB, yn torri ar draws trawsgludiad signal llidiol ac yn atal cychwyn llid yn y gwraidd. Mae llwybr TLR4/MyD88 yn gweithredu fel synhwyrydd craidd ar gyfer signalau cysylltiedig â phathogenau a difrod.
Mae'r cyffur yn is-reoleiddio mynegiant proteinau TLR4 a MyD88, yn atal actifadu rhaeadrau signal llidiol i lawr yr afon ac yn lleihau ymatebion llidiol a achosir gan sarhad alldarddol ac mewndarddol. Mae'r NLRP3 inflammasome yn gweithredu fel canolbwynt hanfodol ar gyfer ymhelaethu ymfflamychol. Mae Artesunate yn rhwystro cydosod ac actifadu llidus NLRP3, gan rwystro-1-aeddfediad cyfryngol a secretiad cytocinau llidiol i lawr yr afon caspase. Trwy reoleiddio'r llwybrau uchod, mae artesunate yn lleihau'n sylweddol lefelau serwm a meinwe o ffactorau pro-llidiol allweddol gan gynnwys TNF-, IL-1 ac IL-6, gan leddfu stormydd llidiol acíwt yn effeithiol a llid cronig parhaus.
Ar gyfer actifadu llwybr gwrthocsidiol, mae artesunate yn sbarduno rhaeadr gwrthocsidiol Nrf2/HO{-1 yn benodol i gael effeithiau gwrthocsidiol a gwrth-niweidiol. Nrf2 yw'r ffactor trawsgrifio canolog ar gyfer atal straen ocsideiddiol, gan lywodraethu mynegiant proteinau gwrthocsidiol fel HO-1, SOD a GSH. Mae Artesunate yn hwyluso trawsleoli niwclear Nrf2, yn dyrchafu gweithgaredd ensymau gwrthocsidiol HO{{-11, yn dileu ROS mewngellol gormodol ac yn gwanhau anaf i feinwe sy'n cael ei achosi gan straen ocsideiddiol. Mae hefyd yn atal llid eilaidd a achosir gan straen ocsideiddiol, gan sefydlu cylch rhinweddol o "wrth-ocsidiad a gwrth-llid".
Mae'r mecanwaith hwn wedi'i ddilysu mewn modelau o anafiadau organau a achosir gan sepsis, anaf i'r ysgyfaint, anaf hepatig a llid hunanimiwn, gan ddarparu cefnogaeth ddamcaniaethol bwysig ar gyfer rheoli clefydau llidiol.
Mecanweithiau Ailfodelu Imiwnedd Addasol
Mae imiwnedd addasol wedi'i ddadreoleiddio yn fecanwaith allweddol sy'n sail i ataliad imiwnedd tiwmor a phathogenesis clefydau hunanimiwn. Trwy ail-lunio cydbwysedd celloedd imiwn addasol a modiwleiddio micro-amgylchedd imiwn tiwmor, mae artesunate yn rheoleiddio swyddogaeth imiwn yn ddeugyfeiriadol ac yn arddangos gwerth mawr mewn imiwnotherapi gwrth-ac ymyrraeth yn erbyn anhwylderau hunanimiwn.
Mae ei effeithiau yn cwmpasu cysylltiadau craidd lluosog gan gynnwys cydbwysedd is-setiau celloedd T, polareiddio macrophage a modiwleiddio pwynt gwirio imiwnedd, gan adfer homeostasis imiwn o ddimensiynau lluosog.
Mae cydbwysedd Treg / Th17 yn nodwedd o homeostasis imiwn addasol. Mae celloedd Treg yn cyfryngu ataliad imiwnedd yn bennaf, tra bod celloedd Th17 yn gyrru ymatebion imiwn llidiol. Mae anghydbwysedd rhwng y ddau yn nodwedd patholegol amlwg o glefydau hunanimiwn fel arthritis gwynegol a syndrom Sjögren.
Trwy reoleiddio ffactorau trawsgrifio allweddol gan gynnwys STAT3 a Foxp3, mae artesunate yn atal amlhau annormal a gwahaniaethu celloedd Th17, yn lleihau secretion cytocinau llidiol pro- fel IL-17, ac yn gwella swyddogaeth celloedd Treg yn gymedrol. Mae'n adfer cydbwysedd imiwnedd Treg/Th17, yn atal actifadu hunanimiwn afreolaidd ac yn lleddfu anaf i feinwe awtoimiwn, gan gynnig targedau newydd ar gyfer therapi anhormonaidd o glefydau hunanimiwn.
Wrth fodiwleiddio micro-amgylchedd imiwn tiwmor, mae artesunate yn ailfodelu ffenoteip polareiddio macroffagau cysylltiedig (TAMs). O fewn y micro-amgylchedd tiwmor, mae TAMs yn polareiddio'n bennaf tuag at y ffenoteip M2, sy'n hyrwyddo twf tiwmor, ymlediad ac ataliad imiwn, tra bod macroffagau M1 yn cyfryngu gwyliadwriaeth imiwnedd gwrth-tiwmor.
Chwistrelliad artesunatei bob pwrpas yn gyrru polareiddio TAM o'r ffenoteip tiwmor M2 pro i'r ffenoteip gwrth-tiwmor M1, yn dadreoleiddio mynegiant marcwyr macrophage M1, yn cryfhau sytowenwyndra imiwn o fewn micro-amgylchedd tiwmor ac yn rhwystro dianc imiwn tiwmor. Yn y cyfamser, mae'r cyffur yn atal mynegiant PD-L1 yn sylweddol mewn celloedd tiwmor, yn blocio'r echel pwynt gwirio imiwnedd PD-1/PD-L1 ac yn gwrthdroi ataliad imiwnedd ym micro-amgylchedd tiwmor. Mae'n actifadu gweithgaredd imiwn gwrth-tiwmor o gelloedd T CD{8+ a chelloedd NK, ac yn cyflawni effeithiolrwydd gwrth-tiwmor synergaidd o'i gyfuno ag atalyddion pwynt gwirio imiwnedd, gan gyflwyno strategaeth newydd ar gyfer imiwnotherapi tiwmor cyfunol.
Mecanweithiau sy'n Rheoleiddio Llwybrau Ffibrosis Aml-Organ
Mae ffibrosis organ yn cynrychioli newid patholegol a rennir yng nghyfnod olaf afiechydon cronig amrywiol, a nodweddir gan actifadu ffibroblast afreolaidd a dyddodiad matrics allgellog gormodol, gan arwain yn y pen draw at ddinistrio strwythurol organau a methiant swyddogaethol. Mae Artesunate yn atal dilyniant ffibrotig trwy fodiwleiddio dau lwybr ffibrotig craidd: TGF- /Smad a PI3K/Akt/mTOR, ac mae'n dangos gweithgarwch gwrth-ffibrotic amlwg mewn modelau ffibrosis hepatig, arennol, pwlmonaidd, llygadol a ffibrosis organau eraill.
Llwybr TGF- /Smad yw'r rhaeadru craidd clasurol sy'n gyrru ffibrogenesis. Mae TGF annormal yn sbarduno ffosfforyleiddiad proteinau Smad i lawr yr afon, yn hwyluso amlhau ac actifadu ffibroblast, ac yn ysgogi synthesis a dyddodiad enfawr o golagen math I a math III. Mae Artesunate yn is-reoleiddio mynegiant TGF- yn sylweddol, yn atal ffosfforyleiddiad Smad2 a Smad3, yn rhwystro trawsleoliad niwclear signalau Smad, ac ar yr un pryd yn uwchreoleiddio mynegiant y protein gwrth-ffibrotic Smad7. Mae'n torri ar draws trawsgludiad signal ffibrotig yn y ffynhonnell, yn atal actifadu ffibroblast a dyddodiad colagen, ac yn gwrthdroi newidiadau patholegol cynnar ffibrosis organau.
Mae'r llwybr PI3K/Akt/mTOR yn gweithredu fel rhaeadr ategol hanfodol sy'n rheoleiddio amlhau celloedd ac ailfodelu ffibrotig. Mae actifadu'r llwybr hwn yn annormal yn hyrwyddo goroesiad ac amlhau ffibroblast ac yn gwaethygu croniad matrics allgellog. Mae Artesunate yn atal ffosfforyleiddiad ac actifadu proteinau PI3K, Akt a mTOR yn effeithlon, yn rhwystro trosglwyddiad signal afreolaidd y llwybr, yn atal amlhau annormal ac actifadu ffibroblastau, ac yn lleihau dyddodiad cydrannau matrics fel colagen a ffibronectin. Mae astudiaethau presennol yn cadarnhau bod artesunate yn lleddfu briwiau patholegol mewn ffibrosis hepatig, ffibrosis rhyng-raniadol arennol a ffibrosis ysgyfeiniol trwy'r llwybrau deuol uchod.
Ar ben hynny, mae'n atal craith rhag ffurfio ac yn cadw swyddogaeth organau mewn modelau ffibrosis llygadol gan gynnwys ffibrosis y gornbilen a ffibrosis y retina, sydd â photensial sbectrwm eang ar gyfer cymwysiadau gwrth-ffibrosis.
Torri{0}}Mecanweithiau Ymyl Targedau Protein Uniongyrchol (Datblygiadau Diweddar)
Roedd astudiaethau blaenorol yn rhagdybio'n gyffredinol bod effeithiau anwrthmalaidd artesunate yn dibynnu'n bennaf ar ymatebion straen cellog wedi'u cyfryngu gan ROS anuniongyrchol, heb dargedau moleciwlaidd uniongyrchol wedi'u diffinio'n dda. Roedd y cyfyngiad hwn yn rhwystro eglurhad mecanistig ac ymchwil ar feddyginiaeth fanwl gywir.
Yn y blynyddoedd diwethaf, gyda chymhwyso technolegau rhyngweithio moleciwlaidd manwl gywir gan gynnwys CETSA, SPR a sgrinio proteomig trwybwn uchel, mae targedau lluosog protein rhwymo uniongyrchol artesunate wedi'u nodi'n llwyddiannus. Mae'r canfyddiadau hyn yn torri'r ddealltwriaeth draddodiadol o effeithiau anuniongyrchol, yn egluro mecanweithiau craidd ei ryngweithiadau moleciwlaidd uniongyrchol ac yn datblygu ymchwil ffarmacolegol tuag at lefelau moleciwlaidd manwl gywir.
Mae NEDD4L yn un o dargedau uniongyrchol craidd artesunate a gadarnhawyd. Fel ligas ubiquitin E3, mae'n cymryd rhan mewn rheoleiddio prosesau biolegol lluosog gan gynnwys amlhau celloedd, imiwnedd a ffibrosis.
Mae Artesunate yn rhwymo'n uniongyrchol i NEDD4L, yn modiwleiddio ei weithgaredd hollbresennol, a thrwy hynny'n cyfryngu diraddio ac ailfodelu swyddogaethol proteinau targed i lawr yr afon, ac yn cymryd rhan mewn effeithiau biolegol fel atal tiwmor a rheoleiddio imiwnedd. Mae SEC23A yn darged uniongyrchol allweddol arall sydd newydd ei ddarganfod yn y blynyddoedd diwethaf. Mae'r protein hwn yn ymwneud â chludo protein cellog a secretion. Mae Artesunate yn rhyngweithio'n uniongyrchol â SEC23A i ymyrryd â masnachu protein mewn celloedd tiwmor, atal secretion proteinau oncogenig, ac o ganlyniad atal ymlediad a lledaeniad celloedd tiwmor.
Deilliodd ymchwil a datblygiad artemisinin o fenter ymchwil cyffuriau gwrth-falaria Tsieina yn y 1970au. Fe wnaeth timau gwyddonol echdynnu ac ynysu artemisinin, monomer gweithredol gwrth-falaria, o'r perlysieuyn Tsieineaidd traddodiadol Artemisia annua, gan oresgyn her glinigol ymwrthedd cyffuriau i gyfryngau gwrth-falaria ar y pryd.
Serch hynny, mae artemisinin naturiol yn dioddef o hydoddedd dŵr hynod o wael, bio-argaeledd isel a llwybrau gweinyddu cyfyngedig, gan fethu â bodloni gofynion clinigol ar gyfer triniaeth frys ar gyfer malaria difrifol. Er mwyn optimeiddio cyffuriau, cynhaliodd ymchwilwyr addasiad strwythurol artemisinin a artesunate wedi'i syntheseiddio, deilliad synthetig lled gyda hydoddedd dŵr llawer gwell trwy adwaith esterification. Datblygwyd fformwleiddiadau chwistrelladwy yn llwyddiannus, gan ddatrys yn llwyr y rhwystr o weinyddu mewnwythiennol ar gyfer artemisinin naturiol.
Yn yr 1980au, pasiodd y cynnyrch wiriad treial ffarmacolegol, gwenwynegol a chlinigol, gan gadarnhau ei fanteision o effeithiolrwydd gwrth-falaria cryf, cyflym a gwenwyndra isel, ac fe'i cyflwynwyd yn raddol i ymarfer clinigol.
Wedi'i ddilysu'n ddiweddarach gan dreialon clinigol aml-ganolfan byd-eang a noddir gan Sefydliad Iechyd y Byd, cafodd y cyffur hwn ei ymgorffori mewn canllawiau byd-eang ar gyfer rheoli malaria difrifol a daeth yn gyfrwng gwrth-falaria craidd a ddefnyddir yn gyffredinol ledled y byd.
Dros y ddau ddegawd diwethaf, gydag ymchwil sylfaenol dyfnhau, mae ei weithgareddau ffarmacolegol nad ydynt yn gwrth-falaria wedi cael eu harchwilio'n barhaus, gan alluogi ei drawsnewid o fod yn gyffur rhyfeddod gwrth-falaria un pwrpas i fod yn asiant therapiwtig ymgeisiol aml-arwydd.
FAQ
Ar gyfer beth mae pigiad artesunate yn cael ei ddefnyddio?
+
-
Mae'n cael ei ddefnyddioi drin malaria difrifol. Defnyddir y feddyginiaeth hon hefyd ynghyd â meddyginiaethau eraill (ee, meddyginiaeth 8-aminoquinoline) i drin malaria difrifol a achosir gan Plasmodium ovale neu Plasmodium vivax. Mae Asumax yn perthyn i grŵp o feddyginiaethau a elwir yn antimalarials.
Sawl diwrnod y rhoddir pigiad asumax?
+
-
If, after the third IV asumax dose, the patient's parasite density is >1%, dylid parhau â thriniaeth artesunate IV gyda'r dos a argymhellir unwaith y dydd ar gyfer auchafswm o saith diwrnodnes bod dwysedd parasit yn Llai na neu'n hafal i 1%. Mae dosau a roddir ar 0, 12, a 24 awr yn cyfrif fel un diwrnod, sy'n golygu hyd at chwe diwrnod ychwanegol.
Beth yw'r sgîl-effeithiau?
+
-
Gwiriwch gyda’ch meddyg ar unwaith os oes gennych chi neu’ch plentyn boenau yn y cefn, y goes neu’r stumog, gwaedu deintgig, oerfel, wrin tywyll, anhawster anadlu, twymyn, chwydd cyffredinol yn y corff, cur pen, diffyg archwaeth, cyfog neu chwydu, gwaedlif o’r trwyn, croen gwelw, dolur gwddf, blinder neu wendid anarferol, neu lygaid neu groen melyn.
Tagiau poblogaidd: pigiad artesunate, cyflenwyr, gweithgynhyrchwyr, ffatri, cyfanwerthu, prynu, pris, swmp, ar werth