Mae Shaanxi BLOOM Tech Co, Ltd yn un o gynhyrchwyr a chyflenwyr ligandrol (lgd-4033) mwyaf profiadol yn Tsieina. Croeso i ligandrol swmp cyfanwerthu o ansawdd uchel (lgd-4033) ar werth yma o'n ffatri. Mae gwasanaeth da a phris rhesymol ar gael.
Ligandrol (LGD-4033)yn modulator derbynnydd androgen dethol (SARM), a ddefnyddir yn bennaf ar gyfer trin atroffi cyhyrau ac osteoporosis. Mae'n actifadu'r derbynyddion androgen yn ddetholus mewn cyhyrau ysgerbydol, gan hyrwyddo twf cyhyrau a gwella cryfder, tra'n lleihau sgîl-effeithiau ar feinweoedd fel y prostad a'r croen. Mae astudiaethau rhag-glinigol wedi dangos y gall LGD-4033 gynyddu màs y corff heb lawer o fraster yn sylweddol, a bod ganddo fio-argaeledd geneuol uchel gyda hanner oes o tua 24-36 awr.
Er nad yw wedi'i gymeradwyo eto gan yr FDA, mae LGD-4033 wedi cael ei gam-drin gan athletwyr a selogion ffitrwydd oherwydd ei effeithiau adeiladu cyhyrau posibl. Mae sgîl-effeithiau cyffredin yn cynnwys ataliad testosteron ysgafn, cur pen a blinder. Nid yw'r-diogelwch hirdymor yn hysbys. Mae Asiantaeth Gwrth Gyffuriau'r Byd (WADA) yn gwahardd ei ddefnyddio. Mae angen ymchwil pellach i wirio ei botensial meddygol a'i risgiau. Ar hyn o bryd, mae'n dal yn y cyfnod arbrofol ac nid yw'n cael ei werthu'n gyfreithiol fel cyffur.
|
|
|
Ligandrol (LGD-4033) COA Powdwr
Mae Ligandrol (enw cemegol LGD- 4033, rhif CAS 1165910-22-4) yn fath newydd o modulator derbynnydd androgen detholus llafar ansteroidal (SARM). Ei natur gemegol yw 4-[(2R)-2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl]pyrrolidin-1-yl]-2-(trifluoromethyl)benzamide, gyda fformiwla foleciwlaidd C₁₄H₁₂F₆N₂O a phwysau moleciwlaidd g.3/3 Gellir dadansoddi ei briodweddau cemegol o'r agweddau canlynol:
Priodweddau ffisegol
Ymddangosiad a ffurf:Mae angen storio solet crisialog llwydfelyn gwyn i olau, hygrosgopig, mewn amgylchedd sych.
Pwynt toddi a berwbwynt:Amrediad pwynt toddi yw 108-111 gradd, y berwbwynt a ragwelir yw 439.9 ± 45.0 gradd (mae berwbwynt uchel yn dynodi grymoedd rhyngfoleciwlaidd cryf).
Dwysedd a hydoddedd:Y dwysedd a ragwelir yw 1.45 ± 0.1 g / cm³, ychydig yn hydawdd mewn aseton, clorofform (o dan amodau gwresogi), a methanol. Mae tymheredd a polaredd toddyddion yn effeithio'n sylweddol ar hydoddedd.
Cyfernod asidedd (pKa):Y gwerth a ragwelir yw 12.06 ± 0.20, sy'n nodi ei fod yn bodoli fel anion yn yr amgylchedd pH ffisiolegol, a allai effeithio ar ei gludiant trawsbilen a'i allu i rwymo derbynyddion.
Strwythur cemegol a pherthynas gweithgaredd
sgerbwd craidd:Yn cynnwys cylch pyrrolidine a grŵp benzoyl. Mae cadwyn ochr (1R) -2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl yn cael ei gyflwyno yn 2 safle'r cylch pyrrolidine, ac mae grŵp trifluoromethyl wedi'i gysylltu yn 2 safle'r grŵp benzoyl, gan ffurfio strwythur moleciwlaidd fflworinedig iawn.
Rôl addasu fflworineiddio:
Yn gwella hydoddedd lipid, yn gwella gallu treiddiad rhwystr yr ymennydd (er nad yw'n brif darged, gall effeithio ar ddosbarthiad a metaboledd).
Yn sefydlogi cydffurfiad rhwymol y derbynnydd trwy effaith electronig, yn gwella affinedd ar gyfer derbynnydd androgen (AR) (Ki ≈ 1 nM).
Canolfan Chiral:Mae'r moleciwl yn cynnwys dau garbon cirol (cyfluniadau 1R a 2R), mae synthesis stereoselective yn sicrhau detholusrwydd uchel ar gyfer rhwymo AR, gan osgoi-ryngweithiadau meinwe targed nad ydynt yn darged (fel y prostad, yr afu) nad ydynt yn-benodol.
Nodweddion ffarmacocinetig
Bio-argaeledd llafar:Fel SARM ansteroidol, gall LGD-4033 gyflawni amsugniad geneuol effeithlon heb 17 -addasu alkylation, gan osgoi gwenwyndra afu steroidau traddodiadol.
Hanner{0}}oes a chroniad:Hanner oes dileu-yw 24-36 awr, sy'n cefnogi gweinyddiaeth unwaith y dydd; Mae ffarmacocineteg yn dangos nodweddion cronni llinellol, ac mae crynodiad cyffuriau gwaed yn sefydlog ar ôl sawl gweinyddiaeth.
Sefydlogrwydd metabolig:Mae'n dangos sefydlogrwydd metabolaidd da mewn modelau anifeiliaid, sy'n cael eu metaboleiddio'n bennaf gan yr afu/iau, ond ni welwyd unrhyw wenwyndra sylweddol i'r afu (ac eithrio defnydd tymor byr dos uchel).
Sefydlogrwydd cemegol ac amodau storio
Sefydlogrwydd thermol:Mae data pwynt toddi yn dangos sefydlogrwydd ar dymheredd arferol, ond ceisiwch osgoi amgylcheddau tymheredd uchel i atal dadelfennu.
Sefydlogrwydd golau:Ni adroddwyd unrhyw wybodaeth am ffotowenwyndra, ond mae cyfansoddion aromatig fflworin fel arfer yn gofyn am amddiffyniad rhag golau i atal diraddio ffotoocsidiad.
Gofynion storio:Argymhellir ar gyfer rhewi ar -20 gradd , mae storio mewn toddyddion angen -80 gradd ultra{-tymheredd isel i gynnal-sefydlogrwydd hirdymor; yn ystod cludiant, defnyddiwch becynnau iâ tymheredd isel iawn i gynnal amgylchedd tymheredd isel.
Diogelwch a gwenwyndra
Gwenwyndra acíwt: Mae astudiaethau rhag-glinigol yn dangos, mewn modelau anifeiliaid primataidd, na welwyd unrhyw adweithiau gwenwynig difrifol ar ôl 13 wythnos o weinyddu (uchafswm dos 15 mg/kg), ond daeth y grŵp dos 75 mg/kg i ben oherwydd gwenwyndra.
Effeithiau-tymor hir: Fel cyfansoddyn ymchwil, mae data diogelwch tymor hir yn gyfyngedig, ond yn nhreial clinigol cyfnod I, ni adroddodd pynciau gwrywaidd iach (1 mg y dydd, 21 diwrnod) am ddigwyddiadau andwyol difrifol, a dychwelodd lefelau testosteron i normal ar ôl 56 diwrnod o derfyniad.
Rheoli amhuredd:Gall fformwleiddiadau -purdeb uchel (Yn fwy na neu'n hafal i 97%) leihau'r risg o amhureddau anhysbys, ac mae angen dulliau rheoli ansawdd fel HPLC ac NMR i sicrhau cysondeb cemegol.
Cefndir Ymchwil: O Heriau Therapi Androgen i Genedigaeth SARMs
Ar ddiwedd yr 20fed ganrif, datgelodd therapïau androgen traddodiadol (fel therapi amnewid testosterone) ddiffygion sylweddol yn eu cymhwysiad clinigol ar gyfer anhwylderau atroffi cyhyrau (fel cachecsia canser, gwastraff cyhyrau cysylltiedig ag AIDS, ac osteoporosis):
Diffyg detholedd organau:Nid yw effeithiau anabolig testosteron ar gyhyrau ac esgyrn yn sylweddol wahanol i weithgaredd androgenaidd meinweoedd fel y prostad a chwarennau sebaceous, gan arwain at sgîl-effeithiau fel hyperplasia'r prostad, acne, a gynecomastia.
Cyfyngiadau ffarmacocinetig:Mae angen rhoi testosteron trwy chwistrelliad, ac mae ei fio-argaeledd llafar yn isel. At hynny, mae gan steroidau geneuol a addaswyd gan alkylation 17 - (fel methyltestosterone) hepatowenwyndra.
Mae'r ffenestr driniaeth yn gul:Mae'r dos o effaith anabolig yn dibynnu ar sgîl-effeithiau androgenaidd, gan gyfyngu ar ei ddefnydd mewn cleifion oedrannus neu fenywod.
Ym 1998, cynigiwyd y cysyniad o fodylyddion derbynyddion androgen dethol (SARMs), a’r nod craidd oedd cyflawni trwy ddylunio moleciwlaidd:
Ysgogiad penodol i feinwe: Mae'n cael effaith anabolig ar gyhyrau ac esgyrn, tra'n osgoi gweithgarwch androgenaidd mewn meinweoedd fel y prostad.
Bioargaeledd llafar: Gellir ei amsugno heb fod angen addasu gwenwyndra'r afu.
Optimeiddio diogelwch: Mae'n lleihau ataliad yr echel gonadal hypothalamig (HPTA) ac yn lleihau risgiau cardiofasgwlaidd a metabolaidd.
Darganfod a Datblygiad Cynnar: Datblygiad Cynnar Ligand Pharmaceuticals (2007-2010)
Dyluniad Moleciwlaidd
Ligandrol (LGD-4033)ei syntheseiddio gan y cwmni biopharmaceutical Americanaidd Ligand Pharmaceuticals yn 2007. Mae ei strwythur cemegol yn seiliedig ar y cylch pyrrolidine a grwpiau aromatig fflworinedig. Cyflawnwyd y detholusrwydd trwy'r dyluniad canlynol:
Addasiad fflworineiddio:Mae'r cadwyni ochr trifluoromethyl a hydroxyethyl ar y cylch bensen yn gwella hydoddedd lipid y moleciwl, gan hyrwyddo adnabyddiaeth benodol o boced rhwymo'r derbynnydd.
Cloi Stereoconfiguration:Mae'r ddwy ganolfan cirol (1R,2R) yn sicrhau bod y moleciwl yn rhwymo i barth LBD y derbynnydd androgen (AR) ar ongl benodol, gan osgoi rhyngweithio â'r ffactorau sy'n ysgogi AR ym meinweoedd y prostad.
Astudiaethau Rhag-glinigol (2008-2010)
Model Llygoden Fawr:In castrated rats, after administration of LGD-4033 at a dose of 0.1-3 mg/kg for 14 days, the mass of the quadriceps femoris increased by 20%-35%, while the volume of the prostate showed no significant change, and the ratio of anabolic/androgenic selectivity was >500:1 (testosteron oedd 2:1).
Model primate:Mewn mwncïod rhesws, arweiniodd rhoi LGD-4033 ar lafar (0.6-15 mg / kg / dydd) am 13 wythnos at gynnydd o 8% -15% ym màs corff heb lawer o fraster, heb arsylwi gwenwyndra'r afu na hyperplasia'r prostad. Daeth y grŵp 75 mg/kg i ben oherwydd gwenwyndra.
Model Osteoporosis:Mewn llygod mawr ovariectomized, arweiniodd gweinyddiaeth lafar LGD-4033 (1 mg / kg / dydd) am 12 wythnos at gynnydd o 8.3% yn nwysedd asgwrn asgwrn cefn meingefnol a gostyngiad o 42% yn y gyfradd trosi esgyrn trabeciwlaidd, gydag effeithiau tebyg i estradiol.
Mae'r data hyn yn dangos bod LGD-4033 wedi cyflawni'r nod o "drin manteision testosteron heb ei sgîl-effeithiau" mewn modelau preclinical.
Datblygiad Clinigol: Cynnydd Therapiwteg Llychlynnaidd (2010-2020)
Yn 2010, rhoddodd Ligand Pharmaceuticals LGD-4033 i Viking Therapeutics, a enwodd yr olaf yn VK5211 ac a gymerodd yr awenau mewn datblygiad clinigol dilynol:
Treial Cam I (2015-2017)
Derbyniodd 76 o ddynion iach dosau yn amrywio o 0.1 i 1.0 mg y dydd. Ar ôl 21 diwrnod:
Cynyddodd màs y corff heb lawer o fraster 1.21 kg (grŵp 1 mg), a gwellodd gallu dringo grisiau 15.2%.
Gostyngodd lefelau testosteron 35% -50%, ond fe'u hadferwyd yn llwyr ar ôl 56 diwrnod o ddod i ben.
Ni adroddwyd am unrhyw ddigwyddiadau andwyol difrifol. Roedd dangosyddion ensymau lipid gwaed ac afu yn amrywio'n fyr ac yn dychwelyd i normal.
Treial Cam II (2018-2020)
Dangosodd astudiaeth VK5211-201 (NCT02946278) ar gyfer cleifion â thoriadau clun:
Ar ôl 12 wythnos o driniaeth, cynyddodd dwysedd asgwrn gwddf y femoral 1.8%, a gwellodd cyflymder cerdded 0.12 m/s.
Gwellodd cryfder y cyhyrau yn barhaus tan 24 wythnos ar ôl diwedd y driniaeth, ac ni welwyd unrhyw hyperplasia prostad na datblygiad bron dynion.
Dadleuon a Heriau Rheoleiddiol (2017-presennol)
Problemau gwrth-gyffuriau
Yn 2018, roedd Asiantaeth Gwrth Gyffuriau'r Byd (WADA) wedi cynnwys LGD-4033 yn y rhestr waharddedig, a gellir canfod ei metabolion mewn profion wrin am hyd at 40 diwrnod.
Yn 2019, cafodd y nofiwr o Awstralia, Shayna Jack, ei atal am 4 blynedd oherwydd prawf cyffuriau positif, gan ddod yr achos cyhoeddus cyntaf.
Cam-drin y farchnad
Mae LGD-4033 synthetig a gynhyrchir gan labordai tanddaearol yn aml yn cael ei gymysgu â steroidau anabolig fel Methyltestosterone, gan arwain at sgîl-effeithiau androgenaidd difrifol.
Dangosodd profion nad oedd 63% o "gemegau ymchwil" yn cyfateb i'r label mewn cynnwys gwirioneddol, a chyrhaeddodd cyfradd llygredd metel trwm 28%.
Statws cyfreithiol
UDA: Cyffur heb ei gymeradwyo, gall defnydd personol wynebu dirwy o $1,000, mae dosbarthiad yn ffeloniaeth ffederal.
Tsieina: Wedi'i reoli o dan y "Rheoliadau Gwrth Gyffuriau", gall defnydd anghyfreithlon fod yn agored i hyd at 15 diwrnod o gadw a dirwy o hyd at 30,000 yuan.
Cyfeiriadau'r Dyfodol: O Driniaeth i Feddyginiaeth Bersonol
Datblygu deilliadau newydd
Mae LGD-4033-d3 (fersiwn deuterated) yn mynd trwy dreialon Cam I, gyda'r nod o ymestyn yr hanner oes i 72 awr a lleihau'r amlder dosio.
Archwilio therapi cyfuniad
Dangosodd treial cam II o gyfuno ag atalyddion ActRIIB ar gyfer trin atroffi cyhyrol yr asgwrn cefn (SMA) fod triniaeth 6 mis yn cynyddu pellter cerdded 6 munud y claf 47 metr.
Cymhwysiad meddyginiaeth wedi'i bersonoli
Gall dadansoddiad o polymorphisms genynnau AR ragfynegi cyfraddau ymateb unigol iLigandrol (LGD-4033), ac mae unigolion â niferoedd ailadrodd CAG <22 yn cael gwelliant o 40% mewn effaith twf cyhyrau.
adwaith andwyol
Mae Ligandrol (LGD-4033) yn modulator derbynnydd androgen detholus (SARM) wedi'i syntheseiddio gan y cwmni biotechnoleg Americanaidd Ligand Pharmaceuticals yn 2007. Fe'i datblygwyd i ddechrau ar gyfer trin afiechydon dirywiol cyhyrysgerbydol fel atroffi cyhyrol ac osteoporosis, gan y gall ysgogi derbynyddion androgen yn benodol mewn meinweoedd cyhyrau a skeles fel sgîl-effeithiau eraill. ae. Fodd bynnag, gyda chymhwysiad eang LGD-4033 ym meysydd ffitrwydd a chwaraeon, mae ei adweithiau niweidiol wedi cael sylw yn raddol.
Effaith amhariad endocrin
Ataliad testosteron
Mae LGD-4033 yn cael effaith ataliol sylweddol ar yr echelin pituitary hypothalamic (HPTA), gan arwain at ostyngiad mewn lefelau testosteron mewndarddol. Mewn treialon clinigol Cam I, profodd dynion iach a gymerodd 1 mg o LGD-4033 bob dydd am 3 wythnos ostyngiad o 50% yng nghyfanswm lefelau testosteron a gostyngiad o 40% mewn testosteron am ddim. Ar ôl 56 diwrnod o derfynu, dychwelodd lefelau testosteron i'r llinell sylfaen. Fodd bynnag, mewn defnydd gwirioneddol, mae'r dos fel arfer yn uwch (5-10 miligram / dydd), a allai arwain at ataliad testosteron mwy difrifol, a amlygir fel llai o libido, blinder, cryfder cyhyrau gwan, a symptomau eraill.
Lefelau estrogen uchel
Pan fydd LGD-4033 yn rhwymo i dderbynyddion androgen, mae'n gystadleuol yn atal gweithrediad testosteron naturiol, gan ei gwneud hi'n haws i testosteron gael ei drawsnewid yn estrogen. Gall hyn achosi sgîl-effeithiau cysylltiedig ag estrogen, megis ymchwyddo a datblygiad bron dynion. Er nad yw LGD-4033 ei hun yn ysgogi derbynyddion estrogen yn uniongyrchol, mae angen bod yn ofalus o hyd i'r cynnydd anuniongyrchol mewn lefelau estrogen a achosir ganddo.
Llai o globulin rhwymo hormonau rhyw (SHBG)
Gall LGD-4033 ostwng lefelau SHBG, gan ganiatáu i fwy o testosteron am ddim ddod i rym. Fodd bynnag, gall yr effaith hon waethygu anhwylderau endocrin ac effeithio ar gydbwysedd hormonau cyffredinol yng nghyd-destun ataliad testosteron.
Tagiau poblogaidd: ligandrol (lgd-4033), cyflenwyr, gweithgynhyrchwyr, ffatri, cyfanwerthu, prynu, pris, swmp, ar werth