Hylif Marbofloxacin

Mae gyrase DNA bacteriol, a elwir hefyd yn topoisomerase math II, yn ensym allweddol mewn prosesau ailadrodd a thrawsgrifio DNA bacteriol, gyda dwy is-uned A a B. Mae Mabofloxacin yn gweithredu'n bennaf ar is-uned A yr ensym, gan atal gweithgaredd gyrase DNA bacteriol trwy gynhyrchu cymhleth teiran o DNA, topoisomerase, a chyffuriau quinolone. Mae'r effaith hon yn amharu ar ddyblygu a thrawsgrifio DNA bacteriol arferol, yn blocio synthesis DNA, ac yn atal celloedd bacteriol rhag rhannu ac amlhau'n normal, gan arwain yn y pen draw at farwolaeth bacteriol.

Mewn bacteria Gram negatif, gyras DNA yw prif darged mapofloxacin. Er enghraifft, ar gyfer y rhan fwyaf o Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, ac Escherichia coli eraill, gall mapofloxacin atal gweithgaredd eu gyras DNA yn effeithiol, atal dyblygu DNA bacteriol, a chael effaith bactericidal pwerus. Gall Mabofloxacin hefyd gyflawni effeithiau gwrthfacterol yn erbyn Pasteurella multocida trwy atal ei gyrase DNA.

2. Atal topoisomerase math bacteriol IV

Yn ogystal â topoisomerase math II, mae mapofloxacin hefyd yn cael effaith ataliol ar topoisomerase math IV mewn celloedd bacteriol. Mae topoisomerase Math IV hefyd yn chwarae rhan bwysig ym metaboledd DNA bacteriol, ac mae ei ataliad gan mapofloxacin yn ymyrryd ymhellach â swyddogaethau ffisiolegol arferol DNA bacteriol, gan wella ei effaith gwrthfacterol. Mae'r effaith ataliol hon ar dopoisomerasau lluosog yn gwneud gweithgaredd gwrthfacterol mapofloxacin yn fwy cynhwysfawr ac effeithiol yn erbyn bacteria.

Mae gan Mabofloxacin sbectrwm gwrthfacterol eang ac mae'n effeithiol yn erbyn bacteria sbectrwm eang (yn enwedig Staphylococcus), bacteria Gram negatif (fel Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Campylobacter jejuni, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Serratia marcesensgella, Morgana, stanleyabacter, sratia marcesabacter. Actinobacillus pleuropneumoniae, Bordetella bronchiseptica, Pasteurella multocida, Klebsiella spp., Haemophilus spp., ac ati) a mycoplasma.

O'i gymharu â chyffuriau gwrthfacterol eraill, mae mecanwaith gwrthfacterol mapofloxacin yn wahanol, felly mae'r posibilrwydd o groes-wrthwynebiad yn fach iawn, yn enwedig gyda gwrthfiotigau nad ydynt yn fflworoquinolone. Er enghraifft, mae rhai bacteria pathogenig sydd wedi datblygu ymwrthedd rhannol i gyffuriau erythromycin, lincomycin, chloramphenicol, doxycycline, a sulfonamide, megis Staphylococcus aureus, yn dal i fod yn sensitif i ciprofloxacin. Mae hyn oherwydd bod mecanwaith gwrthfacterol unigryw mapofloxacin yn caniatáu iddo gael ei effeithiau gwrthfacterol yn effeithiol heb gael ei effeithio gan fecanweithiau ymwrthedd y cyffuriau hyn.

4. Amlygiad o effaith gwrthfacterol

Gall Mabofloxacin ladd bacteria yn gyflym trwy'r mecanwaith gwrthfacterol uchod. Gall bacteria sensitif achosi marwolaeth o fewn 20-30 munud ar ôl dod i gysylltiad. Mewn cais clinigol, gellir defnyddio marbofloxacin i drin amrywiaeth o glefydau heintus anifeiliaid a achosir gan facteria sensitif, megis heintiau croen dwfn ac arwynebol, heintiau llwybr wrinol mewn cŵn, heintiau croen a meinwe meddal mewn cathod, heintiau acíwt y llwybr anadlol uchaf, mastitis buchol a defaid, a mastitis mochyn uteritis dim syndrom llaeth.

Dull 1: Llwybr synthesis gan ddefnyddio 2,3-difluoro-6-nitrophenol fel deunydd crai

1. Trosolwg o gamau synthesis
Gan ddechrau o 2,3-difluoro-6-nitrophenol, bu'n destun gostyngiad hydrogeniad catalytig yn gyntaf, ac yna'n adweithio â diethyl ethoxymethylmalonate (EMME) i gael N - (2-hydroxy-3,4-difluorophenyl) diet azohymethylenebropane. Nid oedd angen puro'r cynnyrch hwn ac roedd yn destun adwaith cyclization Gould Jacobs ac amddiffyniad hydroxyl i gael ethyl 6,7-difluoro-4-hydroxy-8benzyloxy-3-quinolinecarboxylate. Yna, o dan weithred adweithydd amin O - (2,4-dinitrophenyl) hydroxylamine, mae'n nitrogenated yn safle 1, ac yna amddiffyn amino, hydrogenation benzyl hydrolysis, a deprotection i gael canolradd 6. Canolradd 6 yn cycized â polyformaldehyde i gael Canolradd 7, y gellir ei baratoi mewn dwy ffordd yn uniongyrchol, gellir ei baratoi'n uniongyrchol methyl methyl pie-condened: yn gyntaf, gall methyl methyl yn cael ei baratoi'n uniongyrchol gyda Intermediate 7. i gael Mabofloxacin; Yn ail, mae 7 yn adweithio'n gyntaf ag ester asid tributylboronic i ffurfio chelate, ac yna'n cyddwyso â methyl piperazine i gael mapofloxacin.

2. Nodweddion dulliau synthesis
Mae gan y llwybr hwn gamau lluosog, cynnyrch cyffredinol isel, ac mae'r adweithydd amination O - (2,4{{{}}dinitrophenyl) hydroxylamine yn dueddol o ffrwydrad, gan ei wneud yn addas ar gyfer paratoi ar raddfa fach yn y labordy yn unig ac nid oes ganddo unrhyw werth diwydiannol. Mewn ymchwil labordy, gellir defnyddio'r llwybr hwn i archwilio ac astudio mecanwaith y broses synthesis o mapofloxacin, ond oherwydd ei faterion diogelwch a chynnyrch, mae'n anodd diwallu anghenion cynhyrchu ar raddfa fawr.

Dull 2: Llwybr synthesis gan ddefnyddio asid 2,3,4,5-tetrafluorobenzoic fel deunydd crai

1. Trosolwg o gamau synthesis
Adwaith clorineiddio acyl: Gan ddechrau o asid 2,3,4,5-tetrafluorobenzoic, ceir cynnyrch canolradd 9 trwy glorineiddiad acyl.
Llwybr adwaith dilynol un: Gall cynnyrch canolradd 9 adweithio â 3- acrylate dialkylaminoethyl ac yna cael ei gyfnewid amine i gael cynnyrch canolradd 10; Gellir cael cynnyrch canolradd 10 hefyd trwy anwedd ag ester ethyl asid acrylig 3- (N-methylhydrazide) (17) mewn hydoddiant ethanol magnesiwm/asetad ethyl. Gall cynnyrch canolradd 9 hefyd gael ei aylu â malonad diethyl a'i ddatgarbocsyleiddio ag asid p-toluenesulfonic gan ddefnyddio dulliau confensiynol. Gellir ei gyddwyso â orthoformate triethyl ym mhresenoldeb anhydride asetig i gael ethoxy - amnewidiwyd benzoyl acrylate ethyl (11), sydd wedyn yn cael ei gyfnewid â amin i gael cynnyrch canolraddol 10. Mae cynnyrch canolradd 10 yn cael adwaith amnewid niwcleoffilig intramoleciwlaidd a cyclization i gael cynnyrch canolradd methyl-12 per methyl conmediate 1. a hydrolyzed mewn hydoddiant KOH crynodedig am 72 awr i gael cynnyrch canolraddol 13. Cynnyrch canolradd 13 yn cael ei gylchrediad mewn hydoddiant fformaldehyd/asid fformig i ffurfio halwyn, sydd wedyn yn cael ei niwtraleiddio â dŵr amonia i gael mapoxloxacin.

Llwybr adwaith dilynol 2: Mae cynnyrch canolradd 14 yn cael ei sicrhau trwy gylchrediad cynnyrch canolradd 11 trwy gyfnewid amin o dan weithred NaF; Fel arall, gellir cael cynnyrch canolradd 14 trwy dynnu'r grŵp aldehyde o gynnyrch canolraddol 12. Gellir paratoi cynnyrch canolradd 14 hefyd trwy ddau ddull: yn gyntaf, mae cynnyrch canolradd 15 yn cael ei gael trwy N-adwaith hydroxymethylation, ac yna'n cael ei gyddwyso a'i gylchredeg i gynnyrch canolraddol 7 mewn hydoddiant tetrahydrofuran/tetrabutylammonium, ac yn olaf {7} fflworididyn-fflworid, ac yn olaf{9} cael mapofloxacin; Yr ail ddull yw piperazine yn gyntaf ac yna adweithio â sodiwm hydrid / alcohol bensyl i gael cynnyrch canolradd 16, sy'n cael ei hydrolysu ac yna'n cael ei gylchredeg â fformaldehyd i gael mapofloxacin.

2. Nodweddion dulliau synthesis
Mae'r llenyddiaeth yn adrodd y gall cyfanswm y cynnyrch o gynnyrch canolradd 5 i gynnyrch canolradd 9, ac yna i gynhyrchion canolradd 11, 10, 12, 13, ac 1 gyrraedd 32%, sydd â gwerth diwydiannol. Gall y llwybr hwn syntheseiddio mapofloxacin yn effeithiol trwy gyfres o adweithiau cemegol gyda chynnyrch cymharol uchel, gan ei wneud yn addas ar gyfer cynhyrchu ar raddfa fawr. Mewn cynhyrchu gwirioneddol, gellir dewis llwybrau adwaith dilynol addas i baratoi mapofloxacin yn unol ag amodau a gofynion cynhyrchu penodol.

3. Gwell proses synthesis
Trosolwg o gamau synthesis
Gan ddechrau o ethyl 6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-1- (N-methylformamide) -4-oxo-3-quinolinecarboxylate, paratowyd mapofloxacin crai drwy gyplu, dealdehydation, ac Eschweiler Clarke methylation cxyclination puro, a methylation cxyclination yn olaf. Yn ystod y broses synthesis, cynhelir cyplu N-methylpiperazine ac adwaith dealdehyde ar yr un pryd, gan arwain at synthesis adwaith un cam heb yr angen am gamau canolradd ar gyfer gwahanu a phuro.

4. Nodweddion dulliau synthesis
Mae gan y llwybr proses hwn gostau deunydd crai isel, prosesau diogel ac ecogyfeillgar, ac mae'n cynhyrchu cynhyrchion sydd ag ansawdd a pherfformiad rhagorol o'u cymharu â chynhyrchion tebyg. Mae ganddo alw mawr yn y farchnad a chystadleurwydd cryf. Mae'r broses synthesis well hon yn symleiddio'r broses gynhyrchu, yn lleihau costau cynhyrchu, ac yn gwella ansawdd y cynnyrch a chystadleurwydd y farchnad, sy'n arwyddocaol iawn ar gyfer cynhyrchu a chymhwyso mapofloxacin ar raddfa fawr.

Dull 3: Llwybr synthetig arall yn dechrau o asid tetrafluorobenzoic

1. Trosolwg o gamau synthesis
Synthesis canolraddol: Gan ddechrau o asid tetrafluorobenzoic, mae'r ester ethyl asid acrylig canolradd 3- (methylbenzylamino) -2- (2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl) yn cael ei sicrhau trwy acylation, ychwanegiad Michael, ac adweithiau amnewid niwcleoffilig; Yna mae cyfnewid amin ac adwaith cyclization yn digwydd i gynhyrchu'r ester ethyl asid canolraddol 6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-1- (N-methylformamide) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic.
Synthesis o Mabofloxacin: Amnewidir y canolradd â N-methylpiperazine i gael ethyl 6,8-difluoro-1,4-dihydro-1- (N-methylformamide) -7- (4-methyl-1-piperazine) -4-oxo-3-quinolinate, a geir wedyn yn y Mabofloac wedi'i hydroleiddio a'r c.

2. Nodweddion dull synthesis:
Cynhaliodd y papur hwn archwiliad ac astudiaeth fanwl o bob cam o'r adwaith, a chafodd yr amodau adwaith gorau posibl, gan osod sylfaen gadarn ar gyfer cynhyrchu mapofloxacin yn ddiwydiannol. Nodweddwyd y cynnyrch wedi'i syntheseiddio, marboxoxacin, a'i brif ganolraddau gan FT-IR, DSC, ac 1H-NMR, yn y drefn honno. Ar yr un pryd,hylif marbofloxacinei brofi yn unol â gofynion y Pharmacopoeia Ewropeaidd, gan brofi bod ansawdd y cynnyrch o marboxoxacin yn bodloni gofynion y Pharmacopoeia Ewropeaidd. Mae'r llwybr synthetig hwn yn sicrhau ansawdd synthesis ac ymarferoldeb cynhyrchu diwydiannol mapofloxacin trwy ymchwil cyflwr adwaith manwl a phrofion ansawdd.