Mae Shaanxi BLOOM Tech Co, Ltd yn un o gynhyrchwyr a chyflenwyr mwyaf profiadol palonosetron hcl cas 135729-62-3 yn Tsieina. Croeso i swmp cyfanwerthu o ansawdd uchel palonosetron hcl cas 135729-62-3 ar werth yma o'n ffatri. Mae gwasanaeth da a phris rhesymol ar gael.
Palonosetron hclyn wrthwynebydd derbynnydd ail-genhedlaeth 5{-HT₃ hynod ddetholus a grymus. Mae ei system gylch isoquinolin unigryw a sgerbwd thiazole yn y strwythur moleciwlaidd yn rhoi mantais cinetig iddo dros y{7}}cyffuriau cenhedlaeth gyntaf. Mae'r cyffur hwn yn clymu i'r derbynnydd 5-HT₃ ag affinedd uchel trwy fecanwaith rheoleiddio allosterig, nid yn unig yn rhwystro trosglwyddiad cyffroad terfynellau nerfau vagal ymylol, ond yn bwysicach fyth, gall atal yn uniongyrchol actifadu derbynnydd y ganolfan chwydu yn y medulla oblongata, a thrwy hynny gyflawni rheolaeth antiemetic deuol ar y lefelau canolog ac ymylol. Ei nodwedd fwyaf arwyddocaol yw'r effaith synergedd negyddol - pan fydd y cyffur yn rhwymo i is-uned derbynnydd, mae'n achosi newid yn y cydffurfiad derbynnydd cyfan, gan leihau'n sylweddol allu agonists eraill i safleoedd cyfagos. Mae'r mecanwaith "galwedigaeth yn cloi allan" hwn yn sicrhau effaith antiemetic parhaus a sefydlog. O'i gymharu â{13}}cyffuriau gweithredol byr fel ondansetron, mae gan palonosetron hanner bywyd dileu o tua 40 awr yn y corff, ac mae ganddo effeithiau traws-ataliol posibl ar y llwybr niwral NK-1 a gyfryngir gan sylwedd P. Mae hyn yn gwneud ei effaith ataliol ar chwydu gohiriedig a achosir gan gemotherapi yn arbennig o amlwg. Gall un weinyddiaeth fewnwythiennol 0.25mg gael effeithiau blocio yn barhaus trwy gydol y cyfnod risg (cyfnodau acíwt ac oedi), ac mae'r integreiddio rhagorol hwn o ffarmacodynameg a ffarmacocineteg yn sefydlu ei safle conglfaen anadferadwy mewn cyfundrefnau cemotherapi emetogenig iawn.
|
|
|
|
Fformiwla Cemegol |
C19H25ClN2O |
|
Offeren Union |
332 |
|
Pwysau Moleciwlaidd |
333 |
|
m/z |
332 (100.0%), 334 (32.0%), 333 (20.5%), 335 |
|
Dadansoddiad Elfennol |
C, 68.56; H, 7.57 ; Cl, 10.65; N, 8.42; O, 4.81 |
Palonosetron HCl, fel antagonydd derbynnydd tra 5-HT3 (5-hydroxytryptamine 3), wedi dangos effeithiolrwydd rhagorol yn y maes meddygol, yn enwedig wrth reoli cyfog a chwydu a achosir gan gemotherapi (CINV). Mae ei strwythur moleciwlaidd wedi'i ddylunio'n ddyfeisgar i rwymo a rhwystro derbynyddion 5-HT3 yn dynn. Mae'r affinedd cryf hwn yn sicrhau y gall y cyffur atal yr atgyrch chwydu a gyfryngir gan 5-HT (5-hydroxytryptamine) yn effeithiol, tra'n osgoi rhyngweithio diangen â derbynyddion nad ydynt yn darged. Felly, nid oes ganddo bron unrhyw affinedd â mathau eraill o dderbynyddion neu mae'n dangos affinedd hynod o isel, gan leihau'r risg o sgîl-effeithiau yn fawr.
5-Mae derbynyddion HT3 yn chwarae rhan hanfodol yn y corff dynol, wedi'u dosbarthu'n bennaf mewn meysydd allweddol o'r system nerfol sy'n gyfrifol am reoleiddio'r atgyrch chwydu, gan gynnwys y ganolfan chwydu yn y medulla oblongata a'r parth cemoreceptor, yn ogystal â therfyniadau nerfau vagus ymylol. Mae'r meysydd hyn yn hanfodol ar gyfer cynnal swyddogaethau ffisiolegol arferol, ond nhw hefyd yw'r prif safleoedd gweithredu ar gyfer cyfog a chwydu a achosir gan gemotherapi.
Pan fydd cyffuriau cemotherapi yn mynd i mewn i'r corff, maent yn ysgogi celloedd cromaffin yn y coluddyn bach i ryddhau symiau mawr o 5-HT. Mae'r rhain yn rhyddhau 5-HTs rhwymo wedyn i dderbynyddion 5-HT3 lleoli ar y ffibrau afferent y nerf fagws, ysgogi cyfres o ymatebion niwroffisiolegol cymhleth, yn y pen draw yn arwain at y digwyddiad o atgyrch chwydu. Mae'r broses hon nid yn unig yn dod ag anghysur mawr i gleifion, ond gall hefyd effeithio ar gydymffurfiaeth ac effeithiolrwydd cemotherapi.
Gall hydroclorid Palonosetron, trwy ei elyniaeth derbynnydd 5-HT3 grymus a detholus, atal rhwymo 5-HT i'r derbynyddion hyn yn effeithiol, a thrwy hynny atal cychwyn a chynnal yr atgyrch chwydu, gan ddarparu amddiffyniad gwrth-emetic effeithiol i gleifion sy'n cael cemotherapi. Yn ogystal, oherwydd ei sgîl-effeithiau isel, gall hydroclorid palonosetron hefyd helpu i wella ansawdd bywyd cleifion, gan eu galluogi i gwblhau cyrsiau cemotherapi yn fwy llyfn.
Dulliau synthesis
Llwybr 1
Mae'n gyflwyniad byr i synthesis hydroclorid palonosetron o anhydrid dicarboxylic 1,8-naphthalene fel y deunydd cychwyn.
1,8-naphthalene anhydride deucarbocsilig+H2→ Asid dicarboxylic 1,8-naphthalene
Mae anhydrid dicarboxylig 1,8-naphthalene yn adweithio'n gyntaf ag asid hydroclorig gwanedig mewn hydoddiant cymysg o ddŵr ethanol (v/v=3:2). Ar ôl ychwanegu swm priodol o gatalydd palladium (Pd/C) a'i wasgaru ar garbon, cynhelir adwaith hydrogeniad i gael yr asid dicarboxylic 1,8-naphthalene cyfatebol (NPA). Mae'r cam hwn wedi'i anelu'n bennaf at leihau'r grŵp carbonyl o anhydridau i'r grŵp carbonyl o aldehydau.
C12H8O4+NH3→ Asid 1,8-naphthylacetic
Hydoddwch yr APC a gafwyd yng ngham 1 mewn hydoddiant cymysg o ddŵr amonia/isopropanol ac adweithio dan bwysau uchel i gael yr asid amino cyfatebol (NAP). Mae rheoli tymheredd ac amser adwaith yn cael effaith sylweddol ar y system cynnyrch a chynnyrch.
Asid 1,8-naphthylacetig+SOCl2→ 1,8-naphthylacetyl clorid
Adweithio'r NAP a gafwyd yng ngham 2 gyda sylffit clorin (SOCl2) i gael y cymhlyg sulfonyl clorid cyfatebol. Yn ystod y broses hon, dylid osgoi dŵr rhag mynd i mewn i'r system adwaith er mwyn osgoi effeithio ar yr adwaith.
1,8-naphthylacetyl clorid+C6H5CH=CH2→ ffenylmethylene N-sulfonyl-N - (1-naphthyl) formamide
Mae'r sulfonyl clorid a geir yng ngham 3 wedi'i gyddwyso â ffenylethylene i gael y cyfansoddyn formamid ffenylmethylene N-sulfonyl-N - (1-naphthyl) cyfatebol.
Ffenylmethylene N-sylffonyl-N - (1-naphthyl) formamide+NaOH → C19H25ClN2O
Mae'r cyfansoddyn a geir yng ngham 4 yn cael ei adweithio â sodiwm hydrocsid (NaOH) i gael adio niwclioffilig ac adweithiau aciliad mewnol i gael hydroclorid palonosetron.
Llwybr 2
Mae i ddefnyddio tetrahydronaphthalene fel y deunydd cychwyn, ac mae'r camau penodol fel a ganlyn:
C10H12+O2 → C10H10O+H2O
Yn gyntaf, mae tetrahydronaphthalene yn cael adwaith ocsideiddio ag ocsigen. Mae ocsidyddion a ddefnyddir yn gyffredin yn cynnwys persylffad amoniwm (NH4) 2S2O8 neu persylffad potasiwm K2S2O8. Bydd yr adwaith hwn yn cynhyrchu'r ceton tetrahydronaphthalene cyfatebol.
C10H10O+SOCl2→ tetrahydronaphthalenesulfonyl clorid+HCl
Adweithio'r ceton tetrahydronaphthalene a gafwyd yng ngham 1 â sulfite clorin (SOCl2), a pherfformio adwaith sulfonation o dan doddyddion ac amodau priodol i gael y cymhleth tetrahydronaphthalene ketone sulfonyl clorid cyfatebol.
Tetrahydronaphthone sylffonyl clorid+R-NH2→ Tetrahydronaphthone sulfonamide R+HCl
Perfformio adwaith anwedd rhwng y tetrahydronaphthalenesulfonyl clorid a gafwyd yng ngham 2 a'r cyfansoddyn amin cyfatebol. Yn yr adwaith hwn, gall cyfansoddion amin fod yn rhan o foleciwlau rhagflaenol Palonosetron neu gyfansoddion â strwythurau tebyg. Mae adweithiau anwedd yn cael eu cynnal fel arfer o dan amodau alcalïaidd, ac mae basau a ddefnyddir yn gyffredin yn cynnwys sodiwm carbonad (Na2CO3) neu sodiwm bicarbonad (NaHCO).3).
Tetrahydronaphthalenesulfonamide-R+NaOH → C19H25ClN2O+Na2SO3+H2O
Datguddio'r cynnyrch anwedd a gafwyd yng ngham 3 i amodau alcalïaidd priodol, megis defnyddio hydoddiant sodiwm hydrocsid (NaOH) neu sodiwm bicarbonad (NaHCO3) ar gyfer adwaith cyclization. Bydd yr adwaith cylchrediad hwn yn arwain at adio niwclioffilig ac adweithiau endoacylation o fewn y moleciwl, gan ffurfio yn y pen drawPalonosetron HCl.
Ymchwil tocsicoleg
Carsinogenigrwydd
Mewn astudiaeth garsinogenigrwydd 104 wythnos o lygod CD-1, cafodd anifeiliaid eu trin â phalonosetron trwy'r geg ar ddosau o 10, 30, a 60 mg/kg/dydd, a dangosodd y canlyniadau nad oedd palonosetron yn garsinogenig. Mae lefel amlygiad systemig (plasma AUC) palonosetron a gynhyrchir gan y dos arbrofol uchaf 150-289 gwaith y lefel amlygiad a argymhellir ar gyfer bodau dynol ar ôl rhoi 0.25mg palonosetron (AUC=29.8ng. h/ml) mewnwythiennol. Mewn astudiaeth carcinogenigrwydd 104 wythnos mewn llygod mawr SD, rhoddwyd palonosetron ar lafar i lygod mawr gwrywaidd a benywaidd ar ddosau o 15, 30, a 60 mg / kg / dydd, a 15, 45, a 90 mg / kg / dydd, yn y drefn honno. Cynhyrchodd y dos uchaf ddatguddiad systemig palonosetron (plasma AUC) a oedd 137-308 gwaith yr amlygiad dos dynol a argymhellir. Cynyddodd y defnydd o palonosetron gyfradd mynychder ffeochromocytoma adrenal anfalaen a pheochromocytoma anfalaen a malaen cymysg mewn llygod mawr gwrywaidd, cyfradd mynychder adenoma celloedd ynysig pancreatig, adenoma cymysg a sarcoma, ac adenoma pituitary mewn llygod mawr gwrywaidd, tra mewn llygod mawr benywaidd, arweiniodd at ddigwyddiad sarcoma adenoma cellog, a chyfradd sarcoma sarcoma. adenoma celloedd-C y thyroid, adenoma cymysg, a sarcoma.
Mutability
Dangosodd prawf Bacterial Ames, prawf mwtagenigrwydd celloedd ofari bochde Tsieina, prawf synthesis DNA anhwylder celloedd yr afu in vitro (UDS), neu brawf microniwclews llygoden nad oes gan palonosetron unrhyw wenwyndra mwtagenig. Fodd bynnag, mae gan balonosetron aberrations cromosomaidd mewn celloedd ofari bochdew Tsieineaidd.
Gwenwyndra atgenhedlu
Pan gaiff ei roi ar lafar i lygod mawr ar ddogn o 60mg/kg (tua 1894 gwaith y dos mewnwythiennol a argymhellir ar gyfer bodau dynol yn seiliedig ar arwynebedd y corff), nid yw'n cael unrhyw effaith ar ffrwythlondeb a gallu atgenhedlu llygod mawr gwrywaidd a benywaidd.
Palonosetron HCl, yn perthyn i'r dosbarth o wrthwynebwyr derbynyddion serotonin 5{3HT3. Mae'n dangos effeithiolrwydd ac affinedd uchel ar gyfer y derbynnydd 5-HT3, gyda gwerth IC50 o 0.24 nM ar gyfer 5-HT3A a gwerth pKi o 10.4. Mae'r feddyginiaeth hon yn dangos cyfradd daduniad araf, gan atal gwelliant a achosir gan 5-HT i bob pwrpas mewn ymatebion cellog i sylwedd P in vitro ac in vivo.
Fe'i rhoddir fel pigiad, fel arfer mewn dos o 0.25 mg i oedolion i atal CINV, a roddir yn fewnwythiennol dros 30 eiliad, tua 30 munud cyn dechrau cemotherapi. Ar gyfer cyfog a chwydu ar ôl llawdriniaeth, rhoddir dos is o 0.075 mg yn fewnwythiennol dros 10 eiliad yn union cyn sefydlu anesthesia.
Dylai'r storfa fod ar dymheredd rheoledig o 20-25 gradd (68-77 gradd F), gyda theithio tymor byr yn caniatáu tymheredd o 15-30 gradd (59-86 gradd F), tra'n atal rhewi ac amddiffyn rhag golau.
I grynhoi,Palonosetron HClyn feddyginiaeth effeithiol a hanfodol ar gyfer rheoli cyfog a chwydu sy'n gysylltiedig â chemotherapi, gan wella ansawdd bywyd cleifion yn ystod triniaeth.
Mae hydroclorid Palonosetron yn wrthwynebydd derbynnydd HT3 hynod ddetholus ac affinedd, sy'n perthyn i'r ail genhedlaeth o gyffuriau gwrth-emetic. Ers ei ymddangosiad yn gynnar yn yr 21ain ganrif, mae wedi dod yn gyffur pwysig ar gyfer atal cyfog a chwydu a achosir gan gemotherapi (CINV) a chyfog a chwydu ar ôl llawdriniaeth (PONV). Mae cyfog a chwydu a achosir gan gemotherapi (CINV) wedi bod yn un o'r prif sgîl-effeithiau wrth drin canser ers tro, gan effeithio'n ddifrifol ar ansawdd bywyd cleifion a chydymffurfiaeth â thriniaeth. Ar ddiwedd y 1980au i ddechrau'r 1990au, roedd datblygiad llwyddiannus antagonyddion derbynyddion 5-HT3 cenhedlaeth gyntaf megis Ondansetron, Granisetron, a Dolasetron yn ddatblygiad pwysig wrth drin CINV. Fodd bynnag, mae ymarfer clinigol wedi amlygu cyfyngiadau amlwg cyffuriau cenhedlaeth gyntaf yn raddol: mae eu hanner oes yn fyr (3-9 awr fel arfer), mae eu heffeithiolrwydd wrth drin CINV gohiriedig (cyfog a chwydu sy'n digwydd o fewn 24 awr i sawl diwrnod ar ôl cemotherapi) yn gyfyngedig, a gall rhai cleifion brofi symptomau chwydu arloesol o hyd. Mae'r diffygion hyn wedi ysgogi'r diwydiant fferyllol i chwilio am antagonyddion derbynyddion 5-HT3 newydd gydag effeithiolrwydd parhaol hirach ac affinedd derbynyddion uwch. Yn y cyd-destun hwn, mae Helsinn Healthcare (Grŵp Helsinn bellach) yn y Swistir wedi lansio rhaglen ymchwil a datblygu ar gyfer cyffur gwrth-emetic newydd. Mae gan y cwmni brofiad helaeth mewn therapi tiwmor cefnogol ac mae'n cydnabod gwerth clinigol datblygu cenhedlaeth newydd o wrthwynebwyr derbynyddion 5-HT3 gyda chyfnod gweithredu hirach ac effeithiolrwydd cryfach. Arweiniodd y penderfyniad strategol hwn yn uniongyrchol at ddarganfyddiad Palonosetron.
Tagiau poblogaidd: palonosetron hcl cas 135729-62-3, cyflenwyr, gweithgynhyrchwyr, ffatri, cyfanwerthu, prynu, pris, swmp, ar werth