Ll 37 Chwistrelliad

Y dilyniant asid amino o LL-37 yw:
LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES
Ei bwysau moleciwlaidd yw 4.5 kDa, gyda phwynt isoelectric o 9.62, ac mae ganddo wefr bositif ar pH ffisiolegol. Mae adeiledd eilaidd LL-37 yn cyflwyno helics alffa amffiffilig, gyda rhanbarth hydroffobig yn y N-terminws a rhanbarth hydroffilig yn y terminws C. Mae'r strwythur hwn yn caniatáu iddo rwymo ar yr un pryd i'r haen lipid hydroffobig a phen ffosffolipid hydroffilig pilenni cell bacteriol, gan ffurfio mandyllau trawsbilen neu amharu ar gyfanrwydd y bilen, gan arwain at ollyngiad a marwolaeth cynnwys celloedd. Yn ogystal, gall LL-37 hefyd atal twf bacteriol trwy atal asid niwclëig bacteriol a synthesis protein, ymyrryd â synthesis cellfuriau, a mecanweithiau eraill.

ll 37 Chwistrelliadyn cael effeithiau ataliol neu bactericidal ar facteria Gram-positif (fel Staphylococcus aureus a Streptococcus), bacteria Gram negatif (fel Escherichia coli a Pseudomonas aeruginosa), ffyngau (fel Candida albicans), a firysau (fel firws HIV a ffliw). Mae ei fecanwaith gwrthfacterol yn cynnwys rhwymo LL-37 i gydrannau anionig bilen bacteriol (fel lipopolysaccharides, LPS) trwy daliadau positif, gan ffurfio strwythur helical alffa wedi'i fewnosod yn yr haen ddeulipid, gan arwain at ddadelfennu pilen neu ffurfio mandyllau trawsbilen (model carped neu fecanwaith mandwll crwn). Gall LL-37 atal proses gychwynnol atodi ac aeddfedu bioffilmiau bacteriol, gan wella athreiddedd gwrthfiotigau i facteria yn y biofilm.

Mae LL-37 nid yn unig yn foleciwl gwrthfacterol, ond hefyd yn ffactor rheoleiddio imiwnedd pwysig. Mae ei swyddogaethau'n cynnwys actifadu signalau cypledig protein G trwy rwymo i dderbynnydd peptid formyl fel 1 (FPRL1), gan ysgogi neutrophil, monocyte, a mudo celloedd T i safle'r haint. Yn ogystal, gall LL-37 hyrwyddo secretion chemokines fel IL-8 a MCP-1, gan ffurfio ymateb imiwn ymhelaethu adborth cadarnhaol. Yn ystod y cyfnod heintiad acíwt, mae LL-37 yn actifadu signalau TLR7/8/9 mewn celloedd plasma fel celloedd dendritig (pDCs), gan yrru IFN - secretion a gwahaniaethu Th17, gan wella imiwnedd gwrthfacterol;

Mae LL-37 yn chwarae rhan ddeuol mewn tumorigenesis a datblygiad, ac mae ei effaith yn dibynnu ar fath tiwmor a micro-amgylchedd: mewn canser ofarïaidd, canser yr ysgyfaint a chanser y fron, mae LL-37 yn gwella ymlediad celloedd tiwmor ac yn hyrwyddo trawsnewid mesenchymal epithelial (EMT) trwy actifadu llwybr EGFR/ErbB-MAPK/ErbB2; Yn y cyfamser, gall LL-37 recriwtio bôn-gelloedd mesenchymal (MSCs) i gyfrinachu ffactorau fel VEGF ac IL-6, gan ffurfio micro-amgylchedd pro angiogenig a gwrthimiwnedd sy'n cyflymu dilyniant tiwmor. Mewn melanoma, mae LL-37 yn atal tyfiant tiwmor trwy wella cyflwyniad antigen ac ymdreiddiad celloedd T;

Haint croen a meinwe meddal: Mae effeithiau gwrthfacterol a gwella clwyfau LL-37 yn ei wneud yn gyffur ymgeisiol ar gyfer trin haint clwyfau llosgi ac wlser traed diabetes. Mewn treial clinigol, roedd fformiwleiddiad argroenol LL-37 yn lleihau'r amser gwella clwyfau yn sylweddol ac yn lleihau'r defnydd o wrthfiotigau.
Haint y llwybr anadlol: Gellir defnyddio ffurfiant anadlol LL-37 i drin haint cronig Pseudomonas aeruginosa mewn cleifion â ffibrosis systig. Gall LL-37 wella'r broses o glirio heintiau drwy amharu ar fioffilmiau a gwella athreiddedd gwrthfiotigau.

Psoriasis: Mae LL-37 wedi'i fynegi'n fawr mewn briwiau soriatig ac mae'n actifadu TLR9 trwy ffurfio cyfadeiladau â'i DNA ei hun, gan yrru pDCs i secretu IFN - a gwahaniaethu Th17. Mae gwrthgyrff sy'n targedu LL-37, megis niwtraleiddio gwrthgorff IMS-1, wedi'u dangos mewn treialon cam II i leihau sgorau PASI (gyda gwelliant cyfartalog o 40%).
Dermatitis atopig (AD): Mae plant ag AD wedi lleihau mynegiant TLR2 a LL-37, gan arwain at nam ar swyddogaeth rhwystr y croen a risg uwch o haint. Gall fitamin D hyrwyddo mynegiant LL-37 trwy'r llwybr TLR2, ac yn y dyfodol, efallai y bydd cyffuriau sy'n gysylltiedig â LL-37 yn cael eu cynllunio i gynorthwyo therapi fitamin D ar gyfer AD.
Clefyd llidiol y coluddyn (IBD): Mae dos isel LL-37 yn atal llid mwcosol berfeddol trwy'r llwybr TLR9-ERK, tra gall crynodiad uchel hybu ffibrosis. Mae fformwleiddiadau rhyddhau parhaus lleol (fel nanoronynnau wedi'u targedu yn y colon) yn cael eu gwerthuso o ran eu heffeithiolrwydd a'u diogelwch.

Clefyd isgemig y galon: Gall triniaeth tonnau sioc (SWT) ryddhau LL-37 trwy bwysau mecanyddol, actifadu TLR3 i gymell adfywiad fasgwlaidd ac adfywiad myocardaidd isgemig, ac atal craith myocardaidd rhag ffurfio. Mae'r darganfyddiad hwn wedi agor maes newydd ar gyfer cymhwyso peptidau gwrthficrobaidd.
Clefyd Alzheimer (AD): Mae LL-37 yn weithydd mewndarddol o brotein sianel clorid 1 (CLIC1), a all actifadu sianeli CLIC1, achosi effeithiau niwrowenwynig ar gelloedd glial, a chymell ffenoteipiau patholegol tebyg i AD mewn llygod. Gall ymyrraeth mewn rhyngweithiad CLIC1-LL-37 ddod yn darged newydd ar gyfer triniaeth AD.