Tabled Opiorffin

Mae Opiorphin yn peptid moleciwl bach llinol sy'n cynnwys 5 asid amino, gyda gweddillion pegynol a hydroffobig bob yn ail, sy'n ei gynysgaeddu â hydoddedd dŵr cryf, athreiddedd meinwe uchel, a phenodoldeb ataliad ensymau cryf. Fel peptid gweithredol mewndarddol, mae'n cael ei amgodio'n bennaf gan enynnau PROL1 a hSMR3A/B a'i fynegi mewn meysydd allweddol megis chwarennau poer (chwaren is-fandibular / chwarren parotid, crynodiad 1-5 μ M), hylif serebro-sbinol, gwaed, endotheliwm fasgwlaidd, hypothalamws, chwarren pituitary, tiwmor micro-firws. Dyma'r cyfryngwr craidd sy'n cysylltu'r rhwydwaith tiwmor cardiofasgwlaidd niwroendocrin.

Ataliad NEP: Mae NEP yn peptidas sy'n dibynnu ar ïon sinc ar wyneb y gellbilen, wedi'i ddosbarthu'n eang mewn endotheliwm fasgwlaidd, cyhyrau llyfn, a chelloedd tiwmor, sy'n gyfrifol am enkephalin diraddiol, sylwedd P, peptid coluddol fasoweithredol (VIP), a peptid cysylltiedig â genyn calcitonin (CGRP). Mae opiorffin yn atal NEP ar IC ₅ ₀ o 33 μ M, gan rwystro diraddiad y peptidau fasoweithredol hyn ac ymestyn eu hanner-bywyd (2-5 munud i dros 30 munud).
Ataliad APN: Mae APN yn aelod o'r teulu aminopeptidase, wedi'i ddosbarthu mewn cyhyrau llyfn fasgwlaidd, celloedd imiwnedd, a chelloedd tiwmor. Mae'n ffafriol i ddiraddio'r N-asidau amino terfynol o enkephalin, angiotensin II, a chemocinau. Mae Opiorphin yn atal APN ag IC ₅ ₀ o 65 μ M, gan sefydlogi peptidau gweithredol mewndarddol ymhellach a mwyhau rheoleiddio fasgwlaidd a signalau gwrth-diwmor.

Nid yw opiorffin yn rhwymo'n uniongyrchol i dderbynyddion opioid, ond yn lle hynny mae'n actifadu derbynyddion opioid μ/δ/κ - trwy ataliad deuol NEP/APN → cyfoethogi enkephalin mewndarddol → actifadu, wrth reoleiddio llwybrau megis NO, cAMP, MAPK, NF - κ B, sy'n ffurfio rhwydwaith dibynnol VEGF, sy'n cynnwys "derbynnydd dibynnol" VEGF, rhwydwaith rheoleiddiol dibynnol + y tair swyddogaeth graidd o fasolilation, atal tiwmor, a rheoleiddio imiwnedd.

Llwybr dibynnol derbynnydd opioid: Mae Enkephalin yn actifadu cyhyrau endothelaidd/llyfn μ/δ - derbynyddion → yn hyrwyddo DIM rhyddhau, yn lleihau Ca ² ⁺ mewngellol, yn actifadu sianeli KATP → fasodilation; Ysgogi derbynyddion kappa cell tiwmor/imiwn → atal VEGF, lleihau amlhau, a gwella imiwnedd.
Llwybr di-opioid: yn atal NEP / APN yn uniongyrchol → yn lleihau cynhyrchiad angiotensin II, yn rhwystro diraddio chemokine, yn atal rhyddhau cytocinau llidiol → yn gwella ailfodelu fasgwlaidd, yn atal metastasis tiwmor, ac yn lleddfu micro-amgylchedd llidiol.

Mae effaith vasodilation otabled opiorffinyn feinwe-yn benodol (yn ddelfrydol pibellau gwaed bach perifferol/visceral sy'n ymledu, rhydwelïau coronaidd, a rhydwelïau ysgyfeiniol), dos-dibynnol, a-parhaol (2-3 awr) yn hir), gyda mecanweithiau craidd yn cwmpasu pedwar dimensiwn: fasodilediad endothelaidd dibynnol, ataliad neuadyleiddiad cyhyrol llyfn, ffioliad niwrodynnol uniongyrchol system.

Ymlacio dibynnol endothelaidd (craidd): Opiorphin → ataliad o NEP/APN → cyfoethogi enkephalin → actifadu derbynyddion opioid endothelaidd μ/δ - derbynyddion opioid endothelaidd → actifadu eNOS, hyrwyddo NOS synthesis a rhyddhau → trylediad NO i gyhyr llyfn → ymlacio cyclase cyclase guanylate → cynnydd mewn cGMP ⁲ mewn elifiad cellog → cGMP ² faswilediad; Mae NO ar yr un pryd yn atal agregu platennau, ymlediad cyhyrau llyfn, apoptosis endothelaidd, ac yn amddiffyn endotheliwm fasgwlaidd.
Ymlacio cyhyrau llyfn yn uniongyrchol: Mae Opiorphin yn atal yn uniongyrchol cyhyr llyfn sianeli L- math Ca ² ⁺ → yn lleihau mewnlifiad Ca ² ⁺; Ysgogi sianeli KATP → K ⁺ efflux → Hyperpolarization cellbilen → Atal cyfangiad cyhyrau llyfn a fasodilation; Nid yw'r effaith hon yn dibynnu ar endotheliwm ac mae'n dal yn effeithiol ar gyfer tynnu endotheliwm o bibellau gwaed.

Neuromodyliad ac ymlacio: ataliad o NEP → cronni CGRP a VIP → actifadu terfyniadau nerf perifasgwlaidd → rhyddhau genyn calcitonin-peptid cysylltiedig a pheptid coluddol fasoweithredol → fasodilediad pibellau gwaed; Ar yr un pryd yn atal gorfywiogi sympathetig → lleihau rhyddhau norepinephrine → gostwng tôn fasgwlaidd.
Gwahardd system renin angiotensin (RAS): atal APN → mwy o ddiraddiad a llai o gynhyrchu angiotensin Ⅱ → rhwystro actifadu derbynnydd AT1 → atal vasoconstriction, lleihau secretion aldosteron, gwella cadw dŵr a sodiwm → lleihau pwysedd gwaed ac ailfodelu fasgwlaidd.

Mae gan effaith fasodilatory Opiorphin fanteision allweddol mewn rheoleiddio ffisiolegol, clefydau isgemig, gorbwysedd, a microgylchrediad tiwmor, gyda gwerthoedd triphlyg o fasodilation acíwt, amddiffyniad fasgwlaidd hirdymor, ac optimeiddio micro-gylchrediad.
Ymlediad fasgwlaidd ymylol: yn gwella microgylchrediad y coesau, yn lleddfu mecanwaith isgemia: yn blaenoriaethu ymledu croen, cyhyrau, a rhydwelïau / capilarïau bach yn yr aelodau → yn lleihau ymwrthedd ymylol, yn cynyddu llif gwaed aelodau, ac yn gwella cyflenwad ocsigen meinwe;

Atal agregu platennau, adlyniad celloedd gwaed coch, lleihau gludedd gwaed, ac atal ffurfio microthrombws. Effaith therapiwtig: Model isgemia braich ôl llygoden fawr, Opiorphin (10 μ g/kg, pigiad isgroenol, unwaith y dydd, 2 wythnos) → cynyddodd llif gwaed braich ôl 80%, cynyddodd dwysedd capilari 50%, a gostyngodd cyfradd necrosis meinwe isgemig 60%; Gall wella'n sylweddol isgemia braich diabetes, clefyd Raynaud ac arteriosclerosis obliterans.

Ymlediad rhydweli coronaidd/pwlmonaidd: yn amddiffyn myocardiwm, yn gwella mecanwaith cylchrediad ysgyfeiniol: yn ymledu pibellau coronaidd bach → yn cynyddu llif gwaed myocardaidd, yn gwella cyflenwad ocsigen myocardaidd, yn lleddfu isgemia myocardaidd; Ehangu rhydweli pwlmonaidd → lleihau pwysedd rhydweli pwlmonaidd, lleddfu llwyth cywir y galon, a gwella cylchrediad pwlmonaidd; Atal apoptosis celloedd myocardaidd, lleddfu ffibrosis myocardaidd → amddiffyn swyddogaeth myocardaidd. Effaith therapiwtig: Isgemia myocardaidd llygod mawr-model atgyfnerthiad, Opiorffin (5 μ g/kg, pigiad mewnwythiennol) → ardal cnawdnychiant myocardaidd 40% yn llai, ensymau myocardaidd (CK-MB, LDH) 50%, ac arhythmia gan 7% o achosion; Mae ganddo werth therapiwtig posibl ar gyfer clefyd coronaidd y galon, angina pectoris, a gorbwysedd yr ysgyfaint.

Ymledu pibellau gwaed visceral: yn gwella microcirculation yn yr afu, yr arennau, a'r coluddion, yn amddiffyn mecanweithiau organau: yn ymledu pibellau gwaed bach yn yr afu, yr arennau a'r coluddion → yn cynyddu llif gwaed organau, yn gwella clirio gwastraff metabolaidd, ac yn amddiffyn swyddogaeth organau; Atal ffibrosis arennol a difrod mwcosaidd berfeddol → lleddfu difrod patholegol organau. Effaith therapiwtig: model isgemia arennol llygod mawr, Opiorphin → cynyddodd llif gwaed arennol 60%, gostyngodd creatinin gwaed / nitrogen wrea 40%, a gostyngodd cyfradd necrosis tiwbaidd arennol 50%; Mae ganddo effaith wella ategol ar isgemia'r afu a'r arennau, sirosis, a syndrom coluddyn llidus.

Rheoliad microcirculation tiwmor: "Normaleiddio" pibellau gwaed a gwella mecanwaith darlifiad cemotherapi: Gall dos isel Opiorphin "normaleiddio" pibellau gwaed tiwmor annormal (lleihau artaith, lleihau athreiddedd, gwella llif y gwaed) → cynyddu darlifiad cyffuriau cemotherapi, lleihau afradu cyffuriau, a gwella effeithiolrwydd cemotherapi; Mae dosau uchel yn atal angiogenesis tiwmor, yn lleihau cyflenwad gwaed, ac yn atal twf tiwmor. Effaith therapiwtig: Model canser yr ysgyfaint Lewis mewn llygod, dos isel Opiorphin + cisplatin → cynyddodd crynodiad cyffuriau tiwmor deirgwaith, gostyngodd cyfaint tiwmor 70% (cisplatin yn unig 40%), a gostyngodd cyfradd metastasis yr ysgyfaint 60%.