4-Hydroxytamoxifen, a elwir yn gemegol fel N - (4-hydroxyphenyl) -2-nitrophenylacylamide, yn gyffur gwrth-estrogen nad yw'n steroid wedi'i syntheseiddio'n artiffisial. Mae'n bowdr crisialog gwyn neu bron yn wyn, bron heb arogl a heb arogl. Yn sefydlog i olau, gwres a lleithder, ond gall achosi dadelfennu o dan amodau tymheredd a golau uchel. Mae'n asidig gyda pKa o 6.6. Mae ganddo reducibility a gall gael ei ocsidio gan ocsidyddion fel hydrogen perocsid. Mae'n gyffur gwrth-estrogen nad yw'n steroidal, a ddefnyddir yn helaeth i drin canser y fron ac atal canser y fron rhag digwydd eto. Yn ogystal, fe'i defnyddir hefyd i drin clefydau sy'n ddibynnol ar estrogen fel endometriosis, ffibroidau gwterog, a systiau ofari, yn ogystal â chlefydau gynaecolegol megis syndrom ofari polycystig. Sylwch mai dim ond at ddibenion ymchwil arbrofol y defnyddir cynhyrchion ein cwmni.
|
|
|
|
Fformiwla Cemegol |
C26H29NO2 |
|
Offeren Union |
387 |
|
Pwysau Moleciwlaidd |
388 |
|
m/z |
387 (100.0%), 388 (28.1%), 389 (2.7%), 389 (1.1%) |
|
Dadansoddiad Elfennol |
C, 80.59; H, 7.54; N, 3.61; O, 8.26 |
4-hydroxytamoxifen yw prif fetabolyn gweithredol y cyffur gwrth-diwmor Tamoxifen. Mae nid yn unig yn aelod craidd o'r teulu modulator derbynnydd estrogen dethol (SERM), ond hefyd yn "switsh moleciwlaidd" poeth ym maes golygu genynnau yn y blynyddoedd diwethaf. Mae'r moleciwl bach organig hwn sy'n ymddangos yn gyffredin, gyda'i weithgarwch aml-darged rhagorol ac ystod eang o senarios cymhwyso, wedi disgleirio mewn meysydd blaengar lluosog megis ymchwil tiwmor, golygu genynnau, niwroddiogelwch, a datblygu cyffuriau.
1. Ymchwil gwrth tiwmor: y "safon aur" o driniaeth canser y fron
Y defnydd mwyaf craidd ac adnabyddus yw ei berfformiad rhagorol wrth ymchwilio a thrin canser y fron.
1.1. Antagonists derbynyddion estrogen dethol
Mae'n modulator derbynnydd estrogen dethol grymus (SERM). Gall rwymo i dderbynyddion estrogen (ER) a derbynyddion cysylltiedig ag estrogen (ERR), gan arddangos effeithiau estrogenig ac anestrogenig. Dim ond 3.3 nM yw gwerth ataliol IC ₅ ₀ rhwymiad estradiol [³ H] i dderbynyddion estrogen, a gall atal yn sylweddol rwymo [³ H] estradiol i dderbynyddion estrogen 8S dynol mewn crynodiadau o 10 nM a 100 nM.
Ym meinwe'r fron, mae'n gweithredu fel antagonydd estrogen, gan rwystro effaith ysgogol estrogen ar feinwe'r fron, a thrwy hynny arafu neu atal twf celloedd canser presennol ac atal ffurfio tiwmorau newydd.
1.2. Gweithgarwch gwrth-tiwmor in vitro
Mae nifer o astudiaethau in vitro wedi cadarnhau atal twf celloedd y fron normal a chanseraidd. Mae ymchwil wedi dangos ei fod yn dangos cryfder uwch na'i ragflaenydd tamoxifen - in vitro, mae ei gysylltiad rhwymo â derbynyddion estrogen yn debyg i estradiol, ac mae ei nerth yn llawer uwch na thamoxifen.
1.3. Effaith gwrth-tiwmor in vivo
Dangoswyd bod y sylwedd sy'n cael ei ryddhau drwy'r croen yn cael effeithiau gwrth-diwmor sylweddol ar diwmorau dynol y fron sy'n tyfu'n isgroenol mewn llygod. Mewn arbrofion dynol cyfyngedig, gellir canolbwyntio cyflenwi cyffuriau trawsdermol mewn tiwmorau lleol ar y fron gydag ychydig iawn o ddosbarthiad systemig yn unig. Mae'r nodwedd hon yn ei gwneud yn gyffur delfrydol ar gyfer trin canser y fron yn lleol.
1.4. Potensial i gymryd lle tamoxifen
Oherwydd bod gan tamoxifen sgîl-effeithiau amlwg megis canser endometrial, thrombosis gwythiennau dwfn, emboledd ysgyfeiniol, newidiadau yn lefelau ensymau yr afu, a gwenwyndra llygad (gan gynnwys cataract), yn ogystal ag adweithiau niweidiol fel fflachiadau poeth, secretiadau vaginaidd, iselder ysbryd, amenorrhea, a chyfog, mae llawer o ymchwilwyr canser yn argymell defnyddio 4-hydroxytamoxifen fel cyffur amgen i drin canser y fron. Gan ddangos penodoldeb meinwe ar gyfer meinweoedd sy'n hawdd eu derbyn i estrogen, fel antagonist estrogen ym meinwe'r fron, disgwylir iddo oresgyn llawer o ddiffygion tamoxifen.
2. Chwyldro golygu genynnau: 'switsh union' CRISPR/Cas9
Dyma'r defnydd mwyaf cyffrous sy'n dod i'r amlwg o 4-hydroxytamoxifen yn ystod y blynyddoedd diwethaf, a gellir ei ystyried yn "newidiwr gêm" ym maes bioleg moleciwlaidd.
2.1. Ysgogi protein amodol Cas9
Yn gallu actifadu Cas9 anactif sy'n cynnwys cysylltiadau peptid, a thrwy hynny leihau golygu genynnau wedi'i gyfryngu gan CRISPR oddi ar y targed. Y mecanwaith yw bod 4-OHT yn clymu i'r protein Cas9 wedi'i asio â'r parth rhwymo ligand derbynnydd estrogen (ERT2), gan achosi newid cydffurfiad yn Cas9 a'i drawsnewid o gyflwr anactif i gyflwr gweithredol.
2.2. Gwella penodoldeb golygu genynnau yn sylweddol
Mewn celloedd dynol, mae penodoldeb y safleoedd genom targed a addaswyd gan Cas9 sy'n weithredol yn amodol 25 gwaith yn uwch na'r hyn a geir ar -math Cas9 gwyllt. Cyhoeddwyd y darganfyddiad hwn yn Nature Chemical Biology (IF: 12.154) ac adroddwyd yn gyntaf gan Davis KM et al. yn 2015. Mae hyn yn golygu y gall ychwanegu 4-hydroxytriphenylamine alluogi'r system CRISPR/Cas9 i weithio dim ond pan fo angen, gan leihau effeithiau targed yn fawr a darparu gwarant newydd ar gyfer diogelwch therapi genynnau.
2.3. Golygu genyn y gellir ei reoli ag ysbeidiol
Oherwydd gallu 4-hydroxytriphenylamine i reoli gweithgaredd Cas9 trwy adio neu eliwio, gall ymchwilwyr gyflawni rheoliad gofodol manwl gywir o olygu genynnau - ychwanegu 4-OHT ar adegau penodol i ddechrau golygu, a rhoi'r gorau i olygu ar ôl elution. Mae'r nodwedd "switsh cildroadwy" hon yn ei gwneud yn foleciwl offer anhepgor mewn ymchwil sylfaenol a therapi genynnau.
3. Niwroamddiffyniad: y 'gwarcheidwad niwral' yn erbyn difrod cyffuriau
Mae hefyd wedi dangos effeithiau amddiffynnol rhyfeddol ym maes niwrowyddoniaeth.
3.1. Lleihau niwrowenwyndra dopamin a achosir gan fethamphetamine
Mae ymchwil wedi dangos y gall (6 μ g/0.1 mL olew sesame / dydd, pigiad isgroenol) leihau'r defnydd o dopamin yn y substantia nigra striatum a achosir gan fethamphetamine (MA) mewn llygod C57BL/6J cyfan a echrydus.
Mewn arbrofion anifeiliaid, ar ôl tri diwrnod yn olynol o chwistrelliad, cynhaliwyd y cynnwys dopamin yn striatwm llygod heb ostyngiad sylweddol.
3.2. Amddiffyn niwronau dopaminergig
Nid yw'n newid y lefelau dopamin gwaelodol yn y striatum, gan nodi bod ei effaith amddiffynnol wedi'i thargedu at ysgogiadau niweidiol yn hytrach na chynyddu lefelau dopamin yn unig. Mae'r nodwedd hon yn ei gwneud yn werthfawr o bosibl ar gyfer ymchwil ar glefydau niwroddirywiol megis clefyd Parkinson.
4. Ymchwil llwybr signal: aml-chwiliwr moleciwlaidd targed
Oherwydd ei weithgarwch targed aml, mae wedi dod yn arf cyffredinol wrth astudio llwybrau signalau celloedd.
4.1. Y safon aur ar gyfer ymchwil derbynnydd estrogen/ERR
Mae'n foleciwl offer clasurol ar gyfer astudio llwybrau signalau derbynnydd estrogen (ER) a derbynnydd cysylltiedig ag estrogen (ERR). Mae'n rhwymo i dderbynyddion estrogen a derbynyddion cysylltiedig ag estrogen, gan arddangos effeithiau estrogenig ac anestrogenig. Mewn ymchwil llwybr signal, fe'i defnyddir yn eang ar gyfer:
Gwerthusiad o ataliad amlhau celloedd canser y fron positif ER
Ymchwil ar reoleiddio trawsgrifiadol o enynnau sy'n ddibynnol ar estrogen
Sgrinio ar gyfer cyffuriau SERM newydd
4.2. Atalyddion protein kinase C (PKC).
Yn ôl adroddiadau, gall protein puro kinase C (PKC) gael ei atal yn anadferadwy in vitro gan anactifadu ocsideiddiol y parth catalytig. Mae PKC yn ffactor rheoleiddiol allweddol ar gyfer amlhau celloedd, gwahaniaethu, ac apoptosis, ac mae ei effaith ataliol yn ychwanegu dimensiwn newydd at fecanwaith tiwmor gwrth-4-hydroxytamoxifen.
4.3. Atalyddion perocsidiad lipid
4-Dangoswyd bod hydroxytriphenylamine yn atal perocsidiad lipid. Mae'r eiddo gwrthocsidiol hwn yn ei gwneud yn werthfawr wrth astudio clefydau ocsideiddiol sy'n gysylltiedig â straen, gan gynnwys clefydau niwroddirywiol, clefydau cardiofasgwlaidd, ac ati.
Dulliau synthesis
Dull 1
Deunydd cychwyn: o-nitrotoluene
Mae O-nitrotoluene yn adweithio â fformaldehyd, anhydrid asetig, ffosfforws trichlorid, ac ati i gynhyrchu 4-nitrophthaloyl clorid.
C6H5RHIF2 + HCHO + (CO)2O +P(O)Cl3→ HOOC-C6H4-4-NAC2+HCl + CO2
Mae adwaith esterification yn cael ei wneud rhwng y clorid 4-nitrophthaloyl a gynhyrchir ac ethanol i gynhyrchu ester ethyl asid 4-nitrophthalic.
HOOC-C6H4-4-NAC2 + CH3CH2OH → HOOC-C6H4-4-NAC2OCH2CH3 + H2O
Perfformio adwaith gostyngiad o ethyl 4-nitrophthalate, megis defnyddio nwy hydrogen a catalydd, i gael ethyl 4-aminoffthalad.
HOOC-C6H4-4-NAC2OCH2CH3 + 3H2→ HOOC-C6H4-4-NH2OCH2CH3 + 3H2O
Adweithio ester ethyl asid 4-aminoffthalic ag anhydride asetig, clorid sinc, ac ati i gynhyrchu ester ethyl asid 4-hydroxyphthalic.
HOOC-C6H4-4-NH2OCH2CH3 + (CO)2O → HOOC-C6H4-4-OH + HCl + CO2+ CH3CH2OH
Adweithio ethyl 4-hydroxyphthalate gyda dimethyl sulfoxide, amonia, ac ati i gynhyrchu 4-hydroxy-N-methylacetamide.
HOOC-C6H4-4-OH + (CH3)2SO + NH3 → HOOC-C6H4-4-N (CH3)CH2OH + (CH3)2SO + NH3
Adweithio 4-hydroxy-N-methylacetamid gyda sodiwm hydrocsid, dŵr, ac ati i gynhyrchu 4 hydroxytamoxifen.
HOOC-C6H4-4-N (CH3)CH2OH → HOOC-C6H4-(CH3)N=CHCOOH + H2O + (CH3)2SO + NH3
Dull 2
Deunydd cychwyn: asetad Naproxen
Mae asetad Naproxen yn adweithio â sodiwm hydrocsid, dŵr, ac ati i gynhyrchu alcohol naproxen.
C19H19RHIF5 +NaOH+H2O → C19H19RHIF5 +NaOH
Adweithio naproxen gyda nwy hydrogen clorid neu hydoddiant ethanol hydrogen clorid i gynhyrchu 4-cloronaproxen.
C19H19RHIF5 + HCl(g) →C19H19RHIF5 +NaCl
Adweithio 4-cloronaproxen gyda sodiwm hydrocsid, dŵr, ac ati i gynhyrchu 4-hydroxynaproxen.
C19H19RHIF5 +NaOH+H2O → C19H19RHIF5 +NaOH
Adweithio 4-hydroxynaproxen gyda triethylamine, cloromethane, ac ati i gynhyrchu.
C19H19RHIF5 + Cl(CH2)2CN + N(C2H5)3 → C19H19RHIF5 + Cl(CH2)CN(C2H5)3 + N(C2H5)3
Gall y ddau ddull uchod syntheseiddio4-Hydroxytamoxifen, ond mae gan bob dull ei fanteision a'i anfanteision ei hun. Mae Dull 1 yn defnyddio mwy o ddeunyddiau cychwyn a chamau adwaith, ond mae'n cynhyrchu llai o wastraff yn ystod y broses synthesis ac mae'n gyfeillgar i'r amgylchedd; Mae Dull 2 yn defnyddio llai o ddeunyddiau cychwyn a chamau adwaith, ond mae'r broses synthesis yn cynhyrchu mwy o wastraff ac yn llai ecogyfeillgar. Yn ogystal, mae amodau adwaith a gweithdrefnau gweithredu'r ddau ddull hefyd yn wahanol. Mewn cynhyrchu gwirioneddol, gellir dewis dulliau addas ar gyfer synthesis yn seiliedig ar y sefyllfa wirioneddol.
Yn y 1960au, roedd maes therapi endocrin yn destun cyfnod o drawsnewid. Gyda darganfod a nodweddu derbynyddion estrogen (ER), mae gwyddonwyr wedi dechrau chwilio am gyfansoddion a all reoleiddio gweithgaredd ER yn benodol. Yn y cyd-destun hwn, lansiodd gwyddonwyr o adran fferyllol Imperial Chemical Industries (ICI) (rhan ddiweddarach o AstraZeneca) gynllun i ddatblygu bilsen atal cenhedlu newydd, a arweiniodd yn annisgwyl at ddarganfod Tamoxifen.
Ym 1962, syntheseiddio cemegydd ICI Dora Richardson tamoxifen (a enwyd yn wreiddiol ICI-}46474) fel un o gyfres o ddeilliadau tristyrene. Ar y pryd roedd y tîm ymchwil yn cael ei arwain gan y ffarmacolegydd Arthur Walpole, a'u nod cychwynnol oedd datblygu pilsen atal cenhedlu gyda gweithgaredd gwrth-estrogenig. Fodd bynnag, mewn arbrofion anifeiliaid, mae tamoxifen wedi dangos effeithiau ataliol ar estrogen, ond ar yr un pryd mae'n arddangos gweithgaredd tebyg i estrogen mewn meinweoedd penodol - nodwedd ddeuol a ddiffinnir yn ddiweddarach fel modiwleiddio derbynnydd estrogen dethol (SERM).
Ym 1967, cymeradwywyd tamoxifen am y tro cyntaf i drin canser datblygedig y fron, gan nodi dechrau cyfnod newydd o therapi endocrin ar gyfer canser y fron. Fodd bynnag, ar y pryd, ychydig iawn oedd y gymuned wyddonol yn ei wybod am fecanwaith gweithredu a thrawsnewid metabolaidd tamoxifen. Yr archwiliad manwl o'r mater hwn a arweiniodd yn y pen draw at ddarganfod a nodweddu 4-hydroxytamoxifen. Gyda chymhwysiad clinigol cynyddol eang o tamoxifen, mae gwyddonwyr wedi dechrau rhoi sylw i'w dynged metabolig yn y corff.
Yn gynnar yn y 1970au, adroddodd grwpiau ymchwil lluosog yn annibynnol y trawsnewidiad metabolaidd helaeth o tamoxifen mewn bodau dynol ac anifeiliaid.
Ym 1972, dywedodd Fromson et al. disgrifiodd gyntaf yn systematig lwybr metabolig tamoxifen yn y corff dynol yn y cyfnodolyn Xenobiotica, a chanfuwyd bod y cyffur yn cael metaboledd afu helaeth, gan gynhyrchu metabolion lluosog. Fodd bynnag, oherwydd cyfyngiadau mewn technegau dadansoddol ar y pryd, nid oedd yr astudiaethau cynnar hyn yn gallu nodi strwythurau pob metabolyn yn llawn.
Digwyddodd y datblygiad arloesol ym 1973, pan arweiniwyd tîm gwyddonwyr ICI gan y biocemegydd M J. Dan arweiniad Farrow, cafodd nifer o fetabolion hydroxylated eu hynysu a'u nodi o lygod mawr ac wrin dynol a gafodd eu trin â tamoxifen gan ddefnyddio dulliau dadansoddi cromatograffig a sbectrometreg màs uwch ar y pryd. Yn eu plith, dangosodd metabolion â 4-hydroxylation gopaon cromatograffig arbennig o gryf, a ddaliodd sylw ymchwilwyr.
Roedd 1975-1977 yn gyfnod tyngedfennol ar gyfer ymchwil i 4-hydroxytamoxifen. Cydweithiodd gwyddonwyr ICI â sefydliadau academaidd allanol i bennu strwythur cemegol y metabolyn pwysig hwn yn y pen draw fel 1- [4- (2- (dimethylamino) ethoxy) ffenyl] -1- (4-hydroxyphenyl) -2-phenyl-1-butene, wedi'i dalfyrru fel 4-hydroxytamoxifen.
Mae’r gwaith carreg filltir yn ystod y cyfnod hwn yn cynnwys:
Ym 1975, dangosodd Jordan a Prestwich allu rhwymol metabolion tamoxifen i dderbynyddion estrogen arbrofion in vitro am y tro cyntaf.
Ym 1976, cadarnhaodd Nicholson a Goldman leoliad hydroxyl yn safle 4 y cylch bensen trwy dechnoleg cyseiniant magnetig niwclear.
Ym 1977, sefydlodd Fromson a Pearson ddull cromatograffaeth hylif perfformiad uchel ar gyfer pennu meintiol 4-hydroxytamoxifen.
Mae darganfod 4-hydroxytamoxifen wedi rhoi'r ddealltwriaeth wirioneddol gyntaf i ni o fecanwaith gweithredu tamoxifen ar y lefel foleciwlaidd, "meddai ffarmacolegydd enwog V Craig Jordan ar y darganfyddiad hwn, "Nid metabolyn yn unig mohono, ond hefyd yr allwedd i ddatgloi mecanwaith rheoleiddio ER.
Ymchwil Cyfredol a Chyfeiriadau'r Dyfodol
Goresgyn Gwrthsafiad:
Therapïau Cyfuniad:
Mae paru 4-OHT ag atalyddion CDK4/6 (ee, palbociclib) neu atalyddion PI3K (ee, alpelisib) yn goresgyn ymwrthedd a gaffaelwyd.
Targedau epigenetig:
Mae atalyddion HDAC (ee, vorinostat) yn adfer sensitifrwydd 4-OHT mewn celloedd gwrthsefyll.
Fformwleiddiadau Nofel:
Dosbarthu Nanoronynnau:
Mae Liposomal 4-OHT yn gwella cronni tiwmor ac yn lleihau gwenwyndra systemig.
Gel amserol:
Gel Afimoxifene (0.25%) yn dangos addewid ar gyfer triniaeth leol o garsinoma dwythellol yn y fan a'r lle (DCIS).
Datblygu Biofarcwyr:
Llofnodion Genomig:
Mae cymarebau ER / ER a threigladau llwybr PI3K yn rhagweld ymatebolrwydd 4-OHT.
Biopsïau Hylif:
Mae cylchredeg DNA tiwmor (ctDNA) yn monitro treigladau ymwrthedd yn ystod therapi.
Treialon Clinigol:
Cam III:
Mae treial MONARCH-E yn gwerthuso abemaciclib + 4-OHT yn-cam cynnar-cam ER+/HER2− canser y fron.
Cam II:
Mae NCT04567518 yn ymchwilio i 4-OHT amserol ar gyfer gynecomastia mewn cleifion canser y prostad ar therapi amddifadedd androgen.
Cyfeiriadau
[1] Rhwydwaith Cynghrair Triniaeth Wyneb Buddiol Shuhua 4-hydroxytriphenylamine [EB/OL]. (2026-05-05) https://www.yhs518.com/archives/35448
[2] Biotechnoleg Santa Cruz. (Z) -4-Hydroxytamoxifen Gwybodaeth Cynnyrch [EB/OL]. (2026-04-14) https://www.scbt.com/zh/p/z-4-hydroxytamoxifen-68047-06-3
[3] Chemsrc. MSDS a Gweithgarwch Biolegol 4-Hydroxytriphenylamine (Z Isomer) [EB/OL]. (2025-08-22) https://www.chemsrc.com/cas/68047-06-3_524526.html
[4] Manylion cynnyrch y creadur sanctaidd nesaf 4-Hydroxytamoxifen (E/Z) [EB/OL]. (2026-04-24) https://www.yeasen.com/products/detail/5260
[5] Chemsrc. MSDS manwl o 4-hydroxytriphenylamine (Z isomer) [EB/OL]. (Mai 9, 2018) https://m.chemsrc.com/mip/chanpin/4175624.html
[6] Davis KM, Pattanayak V, Thompson DB, et al. Moleciwl bach-sbarduno protein Cas9 gyda genom gwell-benodoledd golygu. Nat Chem Biol. 2015 Mai; 11(5):316-8. doi:10.1038/nchembio.1753
[7] Aladdin 4-Hydroxytriphenylamine 68392-35-8 Gwybodaeth Cynnyrch [EB/OL]. (2022-11-14) https://www.chemicalbook.com/SupplyInfo_1742187.htm
[8] Cyhoeddi manyleb ar gyfer cais patent dyfeisio Cyfansoddiad cemegol sefydlog 4-hydroxytriphenylamine [P]. Rhif cyhoeddiad: 200580009171. X. (2024-03-22)
[9] Jordan VC, et al. Metabolit monohydroxylated o tamoxifen gyda gweithgaredd gwrth-estrogenig cryf. J Endocrinol. 1977 Tach; 75(2):305-16.
[10] Cyhoeddi'r fanyleb ar gyfer cais patent dyfeisio Cyfansoddiad cemegol sefydlog 4-hydroxytriphenylamine [P]. Rhif cyhoeddiad: 200580009171. X. (2024-03-22)
[11] Kuo YM, et al. 4-Mae hydroxytamoxifen yn gwanhau methamphetamine-gwenwyndra dopaminergig nigrostriatal a achosir mewn llygod cyfan a gonadetomized. J Neurochem. 2003 Rhag; 87(6):1436-43.
FAQ
Beth yw'r gwahaniaeth rhwng tamoxifen a 4-hydroxytamoxifen?
Mae 4-Hydroxytamoxifen (4-OHT) yn fetabolit cryf, gweithredol o tamoxifen gyda 25-100 gwaith yn uwch ar gyfer derbynyddion estrogen na tamoxifen ei hun. Tra bod tamoxifen yn cael ei gymryd ar lafar a'i fetaboli gan yr afu, mae 4-OHT yn aml yn cael ei astudio fel gel amserol i ddarparu triniaeth canser y fron lleol gyda sgîl-effeithiau systemig is.
Beth yw swyddogaeth 4-hydroxytamoxifen?
4-Mae hydroxytamoxifen (OHT) yn SERM cenhedlaeth gyntaf sy'n gweithredu fel antagonydd mewn celloedd canser y fron ond sy'n arddangos gweithgareddau tebyg i estrogen yn y groth a'r asgwrn. Mae'r derbynyddion estrogen sy'n gysylltiedig â derbynyddion (ERR) alffa, beta a gama yn aelodau amddifad o'r uwchdeulu o dderbynyddion niwclear.
Tagiau poblogaidd: 4-hydroxytamoxifen cas 68047-06-3, cyflenwyr, gweithgynhyrchwyr, ffatri, cyfanwerthu, prynu, pris, swmp, ar werth