5-azacytidine, a elwir hefyd yn azacytidine, yn analog cytidine wedi'i syntheseiddio'n artiffisial â strwythur cemegol tebyg i cytidine naturiol, ond gyda gweithgaredd biolegol cryfach. Y fformiwla gemegol yw C8H12N4O5, CAS 320-67-2, gyda phwysau moleciwlaidd o 244.21. Fel arfer powdr crisialog gwyn neu bron yn wyn, yn ddi -arogl ac yn ddi -flas. Mae ei hydoddedd yn is mewn dŵr, ond yn uwch mewn toddyddion organig fel ethanol a methanol. Yn ansefydlog o dan amodau tymheredd a lleithder uchel, yn dueddol o ddadelfennu neu ddirywio. Mae ganddo nifer o weithgareddau biolegol a rhagolygon cymwysiadau eang. Gellir ei ddefnyddio fel cyffur gwrth-ganser, offeryn ymchwil epigenetig, modulator imiwnedd, cyffur gwrthfeirysol, asiant niwroprotective, a chyffur gwrth-heneiddio. Yn y dyfodol, gyda chynnydd a datblygiad parhaus gwyddoniaeth a thechnoleg, bydd mwy o ddefnyddiau newydd o 4-amino-1- (-d-ribofuranosyl) -1,3,5-triazin-2 (1h)-yn cael ei ddarganfod a'i gymhwyso mewn cynhyrchu ymarferol, gan wneud cyfraniadau i wella iechyd dynol ac ansawdd bywyd.
|
|
|
|
Fformiwla gemegol |
C8H12N4O5 |
|
Offeren union |
244 |
|
Pwysau moleciwlaidd |
244 |
|
m/z |
244 (100.0%), 245 (8.7%), 245 (1.1%), 246 (1.0%) |
|
Dadansoddiad Elfenol |
C, 39.35; H, 4.95; N, 22.94; O, 32.76 |
5-azacytidine, a elwir hefyd yn 4-amino-1- (-d-ribofuranosyl) -1,3,5-triazin-2 (1h)-one, yn gyfansoddyn gydag ystod eang o weithgareddau biolegol a defnyddiau amrywiol.
1. Fel cyffur gwrth-ganser
Mae'n gyffur gwrth-ganser effeithiol a ddefnyddir yn bennaf i drin malaenau haematolegol fel syndrom myelodysplastig (MDS). Gall atal gweithgaredd DNA methyltransferase, lleihau lefel methylation cyffredinol y genom, actifadu genynnau atal tiwmor, ac atal gormodedd a lledaeniad celloedd tiwmor. Yn ogystal, gall hefyd gymell apoptosis celloedd tiwmor, gwella swyddogaeth imiwnedd y corff, a gwella effeithiolrwydd triniaeth.
2. Fel offeryn ymchwil epigenetig
Mae'n offeryn ymchwil epigenetig pwysig y gellir ei ddefnyddio i astudio prosesau biolegol megis rheoleiddio mynegiant genynnau, gwahaniaethu celloedd, a datblygiad embryonig. Gall atal gweithgaredd DNA methyltransferase yn benodol, a thrwy hynny effeithio ar statws methylation y genom a datgelu mecanwaith methylation mewn prosesau biolegol.
3. Fel modulator imiwnedd
Mae hefyd yn cael effaith reoleiddio imiwnedd, a all wella swyddogaeth imiwnedd y corff a gwella gwrthiant clefyd y corff. Gall actifadu celloedd imiwnedd fel lymffocytau T a chelloedd NK, hyrwyddo amlhau a gwahaniaethu celloedd imiwnedd, a gwella effaith lladd celloedd imiwnedd. Yn ogystal, gall hefyd atal cynhyrchu ffactorau gwrthimiwnedd fel IL-10 a TGF- aros, er mwyn lleddfu'r wladwriaeth gwrthimiwnedd a gwella swyddogaeth imiwnedd y corff.
4. Fel cyffur gwrthfeirysol
Mae ganddo hefyd effeithiau gwrthfeirysol a gall atal dyblygu a lledaenu firysau. Gall ymyrryd â phroses synthesis a dyblygu DNA firaol, a thrwy hynny atal amlhau a lledaenu'r firws. Yn ogystal, gall hefyd actifadu ymateb imiwnedd gwrthfeirysol y corff a gwella gallu gwrthfeirysol y corff.
5. Fel asiant niwroprotective
Mae ganddo hefyd effeithiau niwroprotective, a all leihau difrod a marwolaeth celloedd nerfol. Gall atal y broses o apoptosis niwronau a necrosis, amddiffyn niwronau rhag effeithiau ffactorau anafiadau fel isgemia, hypocsia, a llid. Yn ogystal, gall hyrwyddo proses adfywio ac atgyweirio celloedd nerfol, cyflymu adferiad swyddogaeth niwral.
6. Fel cyffur gwrth-heneiddio
Mae ganddo hefyd effeithiau gwrth-heneiddio a gall ohirio proses heneiddio'r corff. Gall leihau lefel methylation cyffredinol y genom, actifadu mynegiant genynnau hirhoedledd a genynnau gwrth-heneiddio, a gwella gallu gwrthocsidiol a lefel metabolaidd y corff. Yn ogystal, gall hyrwyddo prosesau autophagy celloedd ac apoptosis, dileu celloedd sy'n heneiddio a deunyddiau gwastraff yn y corff, a chynnal sefydlogrwydd a chydbwysedd yn amgylchedd y corff.
7. Fel offeryn ymchwil ym maes meddygaeth adfywiol
Mae ganddo hefyd werth cais posibl ym maes meddygaeth adfywiol. Gall actifadu potensial amlhau a gwahaniaethu bôn -gelloedd, hyrwyddo prosesau adfywio ac atgyweirio meinwe. Er enghraifft, wrth drin afiechydon cardiofasgwlaidd, gall gymell amlhau a gwahaniaethu bôn -gelloedd myocardaidd yn gelloedd myocardaidd neu gelloedd endothelaidd fasgwlaidd i atgyweirio strwythur meinwe'r safle sydd wedi'i ddifrodi; O ran atgyweirio anafiadau i'r nerf, gall actifadu bôn -gelloedd niwral hefyd hyrwyddo proses adfywio ac atgyweirio meinwe nerfau.
Mae'r canlynol yn gamau manwl ac hafaliadau cemegol cyfatebol dull ar gyfer paratoi 4-amino-1- (-d-ribofuranosyl) -1,3,5-triazin-2 (1h) -One neu ei halwynau, cyfadeiladau toddyddion, hydradau, neu ffurfiau polymorffig:
Cam 1: Syntheseiddio5-azacytidine
Yn gyntaf, mae methylsilylated 5-azacytosine yn cael ei gyfuno â'r adweithio gwarchodedig-mae ribose D-Furan yn adweithio ym mhresenoldeb asidau metel lewis Asid Lewis Metel.
Mae'r hafaliad cemegol fel a ganlyn:
(Ch3)3Bechodd4 + Rx + r'- x '→ (ch3)3Si-n4 (R, R') + 2X'
Yn eu plith, mae (CH3) 3Sin4 yn methylsilylated 5-azacytosine, ac mae Rx ac R '- X' yn cynrychioli rhai gwarchodedig, yn y drefn honno- mae'r ddau grŵp amddiffynnol o ribose D-furan, x 'yn cynrychioli ïonau halogen (fel ïonau clorid, ïonau bromin, ac ati). (CH3) 3SI-N4 (R, R ') yn cynrychioli'r 54-amino-1- (-D-ribofuranosyl) -1,3,5-triazin-2 (1H) -one.
Cam 2: Heb Ddiogelu
Nesaf, cynhelir adweithiau amddifadedd gan ddefnyddio asidau neu seiliau priodol (megis asid hydroclorig, asid sylffwrig, sodiwm hydrocsid, ac ati) i drosi gwarchodedig 4-amino-1- (-d-ribofuranosyl) -1,3,5-triazin-2 (1h)-azacytid. Mae'r cam hwn fel arfer yn cael ei wneud mewn toddyddion organig (fel ethanol, methanol, ac ati) neu ddŵr. Gall yr amodau adweithio penodol amrywio ychydig yn dibynnu ar y math o asid neu sylfaen a ddewisir.
Mae'r hafaliad cemegol fel a ganlyn:
(Ch3)3Si-n4(R, r ') + h2o/oh-→ N4 (r, r ') + (ch3)3Sioh/oh- (ch3)3Si
Yn eu plith, mae N4 (r, r ') yn cynrychioli 5 -azacytidin, a (CH3) 3SIOH/OH - (CH3) 3SI yn cynrychioli'r sgil -gynhyrchion a gynhyrchir.
Cam 3: Puro
Yn olaf, trwy ddulliau puro priodol fel cromatograffeg, ailrystallization, ac ati, mae 4-amino-1- (-d-ribofuranosyl) -1,3,5-triazin-2 (1h) -One yn cael ei buro i gael 5-azacytidine neu ei halwynau, mae toddyddion yn cael eu seilio ar fetemor. Gall y dull puro penodol amrywio ychydig yn dibynnu ar yr amodau toddydd a gweithredu a ddewiswyd.
Mae'r hafaliad cemegol fel a ganlyn:
N4 (R, R') + H2O/toddydd → n4 · H2O/toddydd
Yn eu plith, mae N4 · H2O/Toddydd yn cynrychioli hydrad pur 5-azacytidin neu gymhleth toddydd.
Yr uchod yw camau manwl ac hafaliadau cemegol cyfatebol dull ar gyfer paratoi 5-azacytidin neu ei halwynau, solvates, hydradau neu ffurfiau polycrystalline. Dylid nodi y gall yr amodau gweithredu a'r toddyddion penodol amrywio yn dibynnu ar amodau arbrofol gwirioneddol. Argymhellir cynnal ymchwil llenyddiaeth fanwl a gwneud y gorau o amodau arbrofol cyn yr arbrawf.
Priodweddau ffisegol a chemegol
Ymddangosiad a ffurf
Mae 5-azacytidine yn bowdr crisialog gwyn i wyn gyda strwythur grisial pendant. Fel rheol mae angen i'w burdeb gyrraedd dros 98% i fodloni gofynion ymchwil a chymwysiadau clinigol. Mae rhai cyflenwyr yn darparu purdeb hyd yn oed yn uwch na 99.79%i gynhyrchion. Mae'r cyfansoddyn hwn yn sefydlog mewn cyflwr sych, ond mae angen iddo osgoi rhewi a dadmer dro ar ôl tro i atal diraddio.
Hydoddedd a pH
Hydoddedd:Mae 5-azacytidine yn hawdd ei hydoddi mewn sylffocsid dimethyl (DMSO), gyda hydoddedd hyd at 25 mg/mL; Mae ychydig yn hydawdd mewn dŵr (tua 10 mg/mL), ac mae ganddo hydoddedd isel mewn toddyddion organig fel ethanol. Mae'r nodwedd hon yn cyfyngu ar ei gymhwysiad mewn rhai systemau toddyddion, ond gellir ei wella trwy optimeiddio llunio (megis defnyddio toddydd cymysg DMSO/dŵr).
Ph:Y cysonyn daduniad asid a ragwelir (PKA) ei doddiant dyfrllyd yw 13.46, gan nodi ei fod yn bodoli ar ffurf anionig o dan amodau pH ffisiolegol (pH 7.4), a allai effeithio ar ei ryngweithio â macromoleciwlau biolegol.
Priodweddau Thermodynamig
Pwynt toddi a thymheredd dadelfennu: Mae'r ystod pwynt toddi yn 226-232 gradd, ac mae'r tymheredd dadelfennu yn agos at y pwynt toddi, gan awgrymu ei bod yn dueddol o gael ei ddiraddio ar dymheredd uchel. Felly, mae angen rheoli'n llym storio a chludo ar dymheredd o dan -20 gradd.
Berwi Pwynt a Pwysedd Anwedd: Y man berwi amcangyfrifedig yw 387.12 gradd, ac mae'r pwysau anwedd yn isel iawn (mae 25 gradd oddeutu 1.57 × 10⁻³⁴ mmHg), gan nodi y gall ei gyfnewidioldeb fod yn ddibwys, gan ei wneud yn addas ar gyfer storio tymor hir.
Priodweddau Biocemegol
Mecanwaith Gweithredu
Ataliad methylation DNA:Gall 5-azacytidine, fel analog niwcleosid cytidine, ymgorffori yn y gadwyn DNA a ffurfio cyfadeilad cofalent gyda methyltransferase DNA (DNMT), gan arwain at anactifadu'r ensym anghildroadwy. Mae'r broses hon yn gwrthdroi methylation annormal genynnau atal tiwmor ac yn adfer eu mynegiant, a thrwy hynny atal gormodedd celloedd tiwmor.
Ataliad synthesis RNA:Gall y cyfansoddyn hwn hefyd ymgorffori mewn RNA, gan ymyrryd â swyddogaeth ribosom ac atal synthesis protein. Mae'r mecanwaith deuol hwn yn ei gwneud yn hynod effeithiol wrth ladd celloedd tiwmor yn gyflym.
Penodoldeb cylchred celloedd
Mae 5-azacytidine yn gweithredu'n bennaf ar y cyfnod S (cam synthesis DNA) y cylchred celloedd, gan ysgogi apoptosis trwy rwystro dyblygu DNA a phrosesau trawsgrifio. Mae'r crynodiad ataliol hanner-uchaf (IC50) yn amrywio yn dibynnu ar y math o gell, er enghraifft, yr IC50 ar gyfer celloedd lewcemia L1210 yw 0.019 ug/ml, tra ar gyfer rhai llinellau celloedd tiwmor solet (fel celloedd canser pancreatig PANC-1), gall yr IC50 gyrraedd sawl microron a micro-ficro yn yr un modd.
Ymsefydlu autophagy
Mae astudiaethau wedi dangos y gall 5-azacytidine actifadu'r llwybr autophagy, trwy ddiraddio proteinau camddatblygedig mewngellol ac organynnau wedi'u difrodi, gan wella ei effaith gwrth-tiwmor. Mae gan yr eiddo hwn werth cais posibl mewn therapi cyfuniad, er enghraifft, pan gaiff ei ddefnyddio mewn cyfuniad ag atalyddion autophagy, gall wella'r effaith ladd ar gelloedd tiwmor.
Priodweddau ffarmacocinetig
Amsugno a dosbarthu
Mae bioargaeledd llafar 5-azacytidine yn isel iawn. Fe'i gweinyddir fel arfer gan chwistrelliad isgroenol neu bigiad mewnwythiennol. Ar ôl eu gweinyddu, mae'n dosbarthu'n gyflym i bob meinwe trwy'r corff, gyda chrynodiadau uwch yn yr afu, yr arennau a'r mêr esgyrn, sy'n gyson â'i batrwm dosbarthu ar dargedau gwrth-tiwmor.
Metaboledd ac ysgarthiad
Mae'r cyfansoddyn hwn yn cael ei fetaboli'n bennaf yn y corff trwy ei ymaoni i gynhyrchion anactif, gyda hanner oes o oddeutu 3-4 awr. Mae'r metabolion yn cael eu hysgarthu yn bennaf trwy wrin, ac mae swm bach yn cael ei ysgarthu trwy feces. Mae angen i gleifion ag annigonolrwydd arennol addasu'r dos er mwyn osgoi cronni gwenwyndra.
Diogelwch a gwenwyndra gwenwyndra acíwt
Gwenwyndra acíwt
Mae astudiaethau anifeiliaid wedi dangos mai'r dos angheuol canolrif (LD50) o 5-azacytidine yw 572.3 mg/kg (gweinyddiaeth lafar mewn llygod), sy'n dangos bod ganddo rywfaint o wenwyndra. Mewn cymwysiadau clinigol, rhaid monitro'r dos yn llym er mwyn osgoi gorddefnyddio.
Gwenwyndra cronig
Gall defnydd tymor hir arwain at adweithiau niweidiol fel atal mêr esgyrn a chamweithrediad yr afu a'r arennau. Yn ogystal, mae'n cael ei ddosbarthu fel carcinogen grŵp 2A (carcinogenig o bosibl i fodau dynol) a dylid ei ddefnyddio o dan fonitro agos.
Risgiau arbennig
5-azacytidineyn teratogenig ac yn cael ei wrthgymeradwyo mewn menywod beichiog. Wrth drin, rhaid gwisgo dillad amddiffynnol, menig a gogls er mwyn osgoi anadlu llwch neu gyswllt croen.
Tagiau poblogaidd: 5-azacytidine CAS 320-67-2, Cyflenwyr, gweithgynhyrchwyr, ffatri, cyfanwerthu, prynu, pris, swmp, ar werth