Sorafenib Tosylate CAS 475207-59-1

Sorafenib tosylate, fformiwla moleciwlaidd C28H24ClF3N4O6S, CAS 475207-59-1, Mae fel arfer yn ymddangos fel powdr crisialog gwyn neu bron yn wyn. Hydawdd mewn dŵr, ychydig yn hydawdd mewn methanol a chlorofform. Mewn toddyddion penodol, fel DMSO, gall gyrraedd hyd at 200 mg / ml, ac mewn ethanol, gall gyrraedd hyd at 3 mg / ml. Mae'n drg presgripsiwn gydag effeithiau gwrth-tiwmor lluosog. Fel atalydd kinase lluosog, gall ryngweithio â chyffuriau eraill. Er enghraifft, gall effeithio ar fetaboledd cyffuriau eraill trwy atal y system ensymau CYP. Mae'n cael effeithiau gwrth-tiwmor trwy atal gweithgaredd amrywiol kinases sy'n gysylltiedig â thwf tiwmor ac angiogenesis, rheoleiddio llwybrau signalau tiwmor, ysgogi apoptosis celloedd tiwmor, a dylanwadu ar y micro-amgylchedd tiwmor trwy amrywiol fecanweithiau.

Sorafenib tosylate, atalydd aml kinase llafar, yn cael ei ddefnyddio'n bennaf i drin carcinoma celloedd arennol uwch, carcinoma hepatocellular, a chanser thyroid gwahaniaethol ïodin anhydrin a thiwmorau malaen eraill. Mae ei fecanwaith gweithredu unigryw yn ei wneud yn un o'r cyffuriau pwysig ym maes trin tiwmor.

Mae ei fecanwaith gweithredu craidd yn gorwedd yn ei allu i atal gweithgaredd amrywiol kinases sy'n gysylltiedig â thwf tiwmor ac angiogenesis. Mae'r kinases hyn yn chwarae rhan hanfodol yn amlhau, goroesi, mudo ac ymlediad celloedd tiwmor.

(1) Atal kinases cysylltiedig ag amlhau celloedd tiwmor:

 

Gall Sorafenib atal aelodau o deulu kinase RAF, gan gynnwys CRAF a BRAF, sy'n chwarae rhan allweddol yn y llwybr signalau MAPK ac sy'n ymwneud â rheoleiddio amlhau a gwahaniaethu celloedd tiwmor.
Yn ogystal, gall sorafenib hefyd atal gweithgaredd kinases fel FLT3, PDGFR - , a c-KIT, sy'n cael eu mynegi'n annormal mewn tiwmorau hematolegol a solet amrywiol ac sydd â chysylltiad agos â thwf a goroesiad celloedd tiwmor.

(2) Atal kinases sy'n gysylltiedig ag angiogenesis:

 

Gall Sorafenib rwystro ffurfio neofasgwlaiddiad tiwmor trwy atal gweithgaredd kinases derbynyddion ffactor twf endothelaidd fasgwlaidd fel VEGFR-2 a VEGFR-3. Mae angiogenesis yn broses bwysig ar gyfer twf tiwmor a metastasis, felly mae mecanwaith gweithredu sorafenib yn arwyddocaol iawn ar gyfer atal tyfiant a lledaeniad tiwmor.

Mae angiogenesis tiwmor yn un o'r ffactorau allweddol mewn twf tiwmor a metastasis. Trwy atal gweithgaredd kinases sy'n gysylltiedig ag angiogenesis fel VEGFR, gellir rhwystro ffurfio neofasgwlaidd tiwmor, a thrwy hynny atal twf a lledaeniad tiwmor.

 

(1) Rhwystro'r llwybr fasgwlaidd:
Gall Sorafenib atal gweithgaredd kinases fel VEGFR-2 a VEGFR-3, sy'n chwarae rhan hanfodol yn amlhau, mudo, ac ymlediad celloedd endothelaidd fasgwlaidd. Trwy atal gweithgaredd y kinases hyn, gall sorafenib rwystro llwybr angiogenesis tiwmor, gan achosi meinwe tiwmor i golli cyflenwad gwaed a chrebachu'n raddol.
(2) Atal ffactorau angiogenig:
Yn ogystal ag atal gweithgaredd VEGFR kinase yn uniongyrchol, gall sorafenib hefyd atal ffactorau eraill sy'n gysylltiedig ag angiogenesis, megis PDGF, TGF - , ac ati. Mae'r ffactorau hyn yn chwarae rhan reoleiddiol bwysig yn y broses o angiogenesis, a gall sorafenib atal angiogenesis tiwmor ymhellach trwy atal gweithgaredd y ffactorau hyn.

Nid yn unig y gall atal ymlediad ac angiogenesis celloedd tiwmor, ond gall hefyd gael effeithiau gwrth-tiwmor trwy reoleiddio llwybrau signalau tiwmor.

(1) Ymyrraeth â llwybr signalau MAPK:
Gall Sorafenib atal gweithgaredd RAF kinase a MEK kinase, a thrwy hynny rwystro llwybr signalau MAPK. Mae'r llwybr hwn yn chwarae rhan hanfodol yn amlhau, goroesi a gwahaniaethu celloedd tiwmor, felly gall sorafenib atal twf a goroesiad celloedd tiwmor trwy ymyrryd â'r llwybr hwn.

(2) Yn effeithio ar lwybrau signalau eraill:
Yn ogystal â llwybr signalau MAPK, gall sorafenib hefyd effeithio ar lwybrau signalau eraill sy'n gysylltiedig â thwf a goroesiad tiwmor, megis llwybr PI3K / Akt / mTOR, llwybr STAT3, ac ati.

Mae'r llwybrau hyn yn chwarae rhan bwysig yn amlhau, apoptosis, ac ymlediad celloedd tiwmor, a gall sorafenib atal twf a goroesiad celloedd tiwmor ymhellach trwy effeithio ar weithgaredd y llwybrau hyn.

Sy'n achosi apoptosis o gelloedd tiwmor

Gall hefyd gael effeithiau gwrth-diwmor trwy ysgogi apoptosis o gelloedd tiwmor. Mae apoptosis yn fath o farwolaeth celloedd wedi'i raglennu sy'n chwarae rhan bwysig wrth gynnal sefydlogrwydd amgylchedd mewnol y corff. Gall Sorafenib gymell apoptosis mewn celloedd tiwmor trwy effeithio ar fynegiant genynnau sy'n gysylltiedig â apoptosis a rheoleiddio gweithgaredd llwybrau signalau apoptosis.

 

(1) Yn effeithio ar fynegiant genynnau sy'n gysylltiedig â apoptosis:
Gall Sorafenib ddadreoleiddio mynegiant genynnau sy'n gysylltiedig â apoptosis (fel Bax, Bid, ac ati), tra'n is-reoleiddio mynegiant genynnau gwrth apoptotig (fel Bcl-2, Bcl XL, ac ati). Mae'r newid hwn yn gwneud celloedd tiwmor yn fwy tueddol o gael apoptosis.
(2) Rheoleiddio'r llwybr signalau apoptotig:
Gall Sorafenib hefyd reoleiddio gweithgaredd llwybrau signalau apoptotig, megis lleihau cynhyrchu ffactorau gwrth apoptotig trwy atal gweithgaredd llwybr signalau NF - κ B.

 

(1) Atal lledaeniad celloedd rhyng-ranol:
Gall Sorafenib atal ymlediad a gweithgaredd celloedd stromal (fel ffibroblastau, celloedd endothelaidd, ac ati), a thrwy hynny wanhau effaith hyrwyddo micro-amgylchedd tiwmor ar gelloedd tiwmor.
(2) Rheoleiddio'r micro-amgylchedd imiwnedd:
Mae celloedd imiwnedd yn y microamgylchedd tiwmor yn chwarae rhan bwysig yn nhwf a metastasis tiwmorau. Gall Sorafenib effeithio ar swyddogaeth a gweithgaredd celloedd imiwn, megis gwella ymateb imiwn gwrth-tiwmor y corff trwy atal amlhau a gweithrediad celloedd Treg.

Mae hwn yn atalydd kinase aml--a ddefnyddir i drin carsinoma celloedd arennol datblygedig a charsinoma hepatogellog. Mae ei broses synthetig yn cynnwys sawl cam. Mae'r canlynol yn llwybr synthetig cymharol fanwl ac wedi'i optimeiddio:

Clorineiddiad ac amidation asid fformig 2-pyridine

Gan ddefnyddio asid fformig 2-pyridine fel y deunydd cychwyn, o dan weithred thionyl clorid, mae'r grŵp carboxyl yn cael ei acyleiddio i acyl clorid, ac ar yr un pryd, amnewidir y sefyllfa para gan clorin i ffurfio hydroclorid clorid 4-cloropyridine-2-formyl.

Synthesis y canolradd allweddol 4-(4-aminophenoxy) -N-methylpyridine-2-formamide

O dan amodau alcalïaidd (fel potasiwm hydrocsid), mae 4-cloro-n-methylpyridine-2-formamid yn cael adwaith amnewid niwcleoffilig â halen potasiwm p-aminophenol i ffurfio 4-(4-aminophenoxy) -n-methylpyridine.

Optimeiddio Proses a Nodweddion

Optimeiddio prosesau

Trwy wneud y gorau o'r amodau adwaith (fel tymheredd, amser, dewis toddyddion, ac ati), mae cynnyrch a phurdeb pob cam wedi'u gwella.

Trwy gyflwyno'r cysyniad o gemeg werdd a defnyddio toddyddion a chatalyddion sy'n gyfeillgar i'r amgylchedd, mae'r defnydd o adweithyddion niweidiol a chynhyrchu gwastraff wedi'i leihau.

Cafodd y canolradd allweddol a'r cynhyrchion targed eu syntheseiddio gan y dull un pot, a oedd yn symleiddio'r camau gweithredu ac yn gwella effeithlonrwydd synthesis.

Nodweddion technolegol

Cynnyrch uchel: Trwy optimeiddio'r amodau adwaith a'r dulliau puro, mae cynnyrch pob cam yn gymharol uchel, a gall cyfanswm y cynnyrch gyrraedd dros 70%.

Purdeb uchel: Mae gan y cynnyrch purdeb uchel ac mae'n bodloni'r gofynion ar gyfer defnydd meddyginiaethol.

Cyfeillgarwch amgylcheddol: Mae defnyddio toddyddion a chatalyddion sy'n gyfeillgar i'r amgylchedd yn lleihau llygredd amgylcheddol.

Dichonoldeb diwydiannu: Mae llwybr y broses yn syml ac yn glir, mae'r llawdriniaeth yn hawdd, ac mae'n addas ar gyfer cynhyrchu diwydiannol.

Enghreifftiau Penodol o Weithredu

Mae'r canlynol yn enghraifft o weithrediad penodol wedi'i symleiddio:

Synthesis o 4-chloro-N-methylpyridine-2-formamide

Ychwanegu thionyl clorid a 2-asid pyridinoig i fflasg tri gwddf sych, codi'r tymheredd a'i droi ar gyfer adwaith.

Tynnwch y clorid thionyl dros ben trwy ddistyllu, ac yna ychwanegwch tolwen ar gyfer distyllu gwactod i gael gwared ar y thionyl cloride gweddilliol.Diddymu'r cynnyrch o'r cam blaenorol yn tetrahydrofuran, ei oeri, ac yna ychwanegu'r ateb tetrahydrofuran o methylamine dropwise. Trowch ac adweithio ar dymheredd ystafell.

Synthesis o 4-(4-aminophenoxy) -N-methylpyridine-2-formamide

Ychwanegu p-aminophenol, sodiwm hydrocsid a DMF at fflasg tri-a'i droi nes ei fod wedi hydoddi.

Hydoddwch y cynnyrch o'r cam blaenorol yn DMF, ychwanegwch ef yn dropwise i'r cymysgedd adwaith, a chynyddwch y tymheredd i barhau â'r adwaith.

Cafodd yr hylif adwaith ei oeri i dymheredd yr ystafell, ei dywallt i mewn i ddŵr, ei dynnu ag asetad ethyl, ei olchi, ei sychu.

Y synthesis o sylfaen rhydd sorafenib

Ychwanegu 4-(4-aminophenoxy) -n-methylpyridine-2-formamide,N,N' -carbonyl diimidazole a tetrahydrofuran anhydrus i fflasg tri gwddf a'i droi ar gyfer adwaith. Ychwanegu 4-cloro-cloro-3 - (trifflworin hydoddydd ar gyfer adweithydd adlif. trifluoromethyl). wedi'i anweddu o dan bwysau llai, cafodd y carbonyl diimidazole gormodol ei ddadelfennu â dŵr, ei dynnu â dichloromethane, ei olchi, ei sychu, a chafodd y toddydd ei anweddu dan bwysau llai i gael solid gwyn.

Synthesis o Sorafenib Tosylate

Ychwanegwch sylfaen rydd sorafenib a digon o doddydd ethanol anhydrus yn gywir i mewn i fflasg adwaith tri-gwddf glân, yna daliwch ati i droi'n barhaus ar dymheredd amgylchynol nes bod yr holl ddeunyddiau crai solet wedi'u toddi'n llawn i ffurfio hydoddiant homogenaidd.

Wedi hynny, cyflwynwch monohydrate asid p-toluenesulfonic i'r system gymysg uchod, codi tymheredd y system yn briodol a chynnal amodau sefydlog i gynnal digon o adwaith adlif.

Tagiau poblogaidd: sorafenib tosylate cas 475207-59-1, cyflenwyr, gweithgynhyrchwyr, ffatri, cyfanwerthu, prynu, pris, swmp, ar werth