Mae Shaanxi BLOOM Tech Co, Ltd yn un o gynhyrchwyr a chyflenwyr icatibant mwyaf profiadol yn Tsieina. Croeso i icatibant swmp cyfanwerthu o ansawdd uchel ar werth yma o'n ffatri. Mae gwasanaeth da a phris rhesymol ar gael.
Icatibantyn gyffur peptid wedi'i syntheseiddio'n artiffisial gyda fformiwla foleciwlaidd o C59H89N19O13S a phwysau moleciwlaidd yn gywir i 1304.54. Mae'r cyffur yn cynnwys 18 asid amino, gan gynnwys asidau amino annaturiol lluosog fel D-arginine (D{{{}}}Arg), thiazole alanine (Thi), D-leucine trydyddol (D{-Tic), ac ornithin (Oic). Mae ei drefniant asid amino unigryw yn ei roi â gweithgaredd biolegol arbennig, megis cyflwyno rhwystr sterig trwy addasu asidau amino i wella penodoldeb rhwymol gyda derbynyddion targed.
cynhyrchion Ffurflen
COA Icatibant
 |
||
| Tystysgrif Dadansoddi | ||
| Enw cyfansawdd | Icatibant | |
| Gradd | Gradd fferyllol | |
| Rhif CAS. | 130308-48-4 | |
| Nifer | 78g | |
| Safon pecynnu | Bag Addysg Gorfforol + bag ffoil Al | |
| Gwneuthurwr | Mae Shaanxi BLOOM TECH Co., Ltd | |
| Lot Na. | 202512090051 | |
| MFG | Rhagfyr 9, 2025 | |
| EXP | Rhagfyr 8fed 2028 | |
| Strwythur |
|
|
| Eitem | Safon menter | Canlyniad dadansoddi |
| Ymddangosiad | Powdr gwyn neu bron yn wyn | Cydymffurfio |
| Cynnwys dŵr | Llai na neu'n hafal i 5.0% | 0.32% |
| Colli wrth sychu | Llai na neu'n hafal i 1.0% | 0.17% |
| Metelau Trwm | Pb Llai na neu'n hafal i 0.5ppm | N.D. |
| Fel Llai na neu'n hafal i 0.5ppm | N.D. | |
| Hg Llai na neu'n hafal i 0.5ppm | N.D. | |
| Cd Llai na neu'n hafal i 0.5ppm | N.D. | |
| Purdeb (HPLC) | Mwy na neu'n hafal i 99.7% | 99.8% |
| Amhuredd sengl | <0.8% | 0.54% |
| Cyfanswm cyfrif microbaidd | Llai na neu'n hafal i 750cfu/g | 90 |
| E. Coli | Llai na neu'n hafal i 2MPN/g | N.D. |
| Salmonela | N.D. | N.D. |
| Ethanol (gan GC) | Llai na neu'n hafal i 5000ppm | 500ppm |
| Storio | Storiwch mewn lle wedi'i selio, tywyll a sych o dan 2-8 gradd | |
|
|
||
|
|
||
gwybodaeth gemegol
| C.F: | C59H89N19O13S |
| E.M: | 1304 |
| M.W: | 1305 |
| m/z: | 1304 (100.0%), 1305 (63.8%), 1306 (20.0%), 1305 (6.6%), 1306 (4.5%), 1306 (4.5%), 1307 (4.1%), 1307 (2.9%), 1306 (2.7%), 1307 (1.7%), 1307 (1.3%), 1305 (1.0%) |
| E.A: | C, 54.32; H, 6.88; N, 20.40; O, 15.94; S, 2.46 |
Mae'n peptid synthetig sy'n cynnwys 10 asid amino (fformiwla foleciwlaidd: C ₅ H ₈ N ₁ O ₁ III S, pwysau moleciwlaidd: 1304.5), sy'n cynnwys 5 asid amino annaturiol (fel D-Tic, Hyp, Thi, ac ati) yn ei strwythur, ac mae'r rhain yn cynnwys gweithgaredd biolegol unigryw. Ei ddilyniant asid amino yw Arg-Pro-Pro-Hyp-Gly-Ti-Ser-D-Tic-Oic-Arg, lle:
Mae D{0}Tic (asid D-2,3-diaminopropionig) ac Oic (asid octahydroindole-2-carboxylig) yn asidau amino annaturiol sy'n gwneud y gorau o allu rhwymo derbynyddion trwy rwystr sterig a dosbarthiad gwefr;
Mae Hyp (hydroxyproline) a Thi (thiazole alanine) yn gwella eu haffinedd ar gyfer derbynyddion trwy fondio hydrogen a rhyngweithiadau hydroffobig;
Mae gweddillion Arg (arginine) yn dynwared strwythur terfynell C-bradykinin ac yn ffurfio pont halen gyda phoced asidig y derbynnydd B₂.
Strwythur trydyddol:Icatibantyn plygu i gydffurfiad tri dimensiwn penodol trwy ryngweithiadau hydroffobig rhwng cadwyni ochr asid amino, bondiau ïonig a hydrogen, gan ei wneud yn gyflenwol iawn i safle rhwymo'r derbynnydd B₂. Mae ei affinedd (Ki=0.798 nM) yn debyg i bradykinin (Ki=0.3 nM), a gall wrthsefyll diraddio gan bradykinin lyase. Mae ei effeithiolrwydd 2-3 gwaith yn uwch nag antagonists blaenorol (fel Hoe 140).
Mae'n wrthwynebydd derbynnydd bradykinin detholus B ₂ cryf, a'i fecanwaith gweithredu craidd yw rhwystro rhwymo bradykinin i'r derbynnydd B₂, gan atal fasodilation cyfryngol bradykinin, mwy o athreiddedd, ac ymateb llidiol, a thrwy hynny liniaru'n gyflym symptomau acíwt angioedema etifeddol (HAE).
Swyddogaethau ffisiolegol a rolau patholegol derbynyddion bradykinin B ₂
Mae derbynyddion B ₂ yn perthyn i deulu derbynyddion cypledig protein G (GPCR) ac fe'u dosbarthir yn eang mewn celloedd endothelaidd fasgwlaidd, celloedd cyhyrau llyfn, terfyniadau nerfau synhwyraidd, yn ogystal ag organau fel yr arennau a'r ysgyfaint. Ar ôl ei actifadu, mae'n cataleiddio hydrolysis ffosffatidylinositol-4,5-diphosphate (PIP ₂) trwy'r llwybr ffosffolipase C (PLC) wedi'i gyplysu â phrotein G, gan gynhyrchu inositol triphosphate (IP ∝) a diacylglycerol (DAG), sydd yn ei dro yn sbarduno:
Rhyddhau ïon calsiwm mewngellol: Mae IP3 yn rhwymo i dderbynyddion reticwlwm IP3 endoplasmig, gan achosi efflux Ca ² ⁺ ac actifadu ensymau calmodulin (CaM) - dibynnol (fel synthase ocsid nitrig a synthase endothelaidd NO), gan hyrwyddo ymlediad fasgwlaidd;
Actifadu protein kinase C (PKC): Mae DAG yn actifadu PKC, yn cymell mynegiant ffactor twf endothelaidd fasgwlaidd (VEGF) a moleciwl adlyniad rhynggellog-1 (ICAM-1), ac yn cynyddu athreiddedd fasgwlaidd;
Rhyddhau cyfryngwyr llidiol: Hyrwyddo rhyddhau ffactorau llidiol fel interleukin-6 (IL-6) a ffactor necrosis tiwmor alffa (TNF - ) trwy'r llwybr ffactor niwclear kappa B (NF - κ B).
Mae HAE yn anhwylder genetig trech awtosomaidd a achosir gan ddiffyg neu annormaledd swyddogaethol atalydd esterase C1 (C1-INH). Mae C1 INH yn atalydd serine proteas plasma a all atal gor-actifadu'r system kallikrein kallikrein (KKS). Pan fo diffyg INH C1:
Gweithgarwch gwell kininase: cataleiddio trosi kininogen pwysau moleciwlaidd uchel (HMWK) yn bradykinin;
Cronni bradykinin: mae bradykinin yn actifadu derbynyddion B ₂, gan achosi faswilediad, mwy o athreiddedd, ac adweithiau llidiol, gan arwain at oedema angroenol neu isfwcosaidd nad yw'n pruritig (a geir yn gyffredin ar yr wyneb, yr aelodau, yr organau cenhedlu, y llwybr gastroberfeddol, a'r llwybr anadlol uchaf);
Risg o oedema gwddf: Gall oedema mwcosol y gwddf achosi asffycsia a dyma brif achos marwolaeth mewn HAE.
Mecanwaith gweithredu: Rhwystro echelin derbynnydd bradykinin
Trwy rwymo'n gystadleuol i dderbynyddion B ₂, mae effeithiau biolegol bradykinin yn cael eu rhwystro, ac mae'r mecanwaith penodol fel a ganlyn:
Gan gystadlu â bradykinin i rwymo i'r un safle rhwymo â'r derbynnydd B ₂ (sydd wedi'i leoli yn dolen allgellog parth trawsbilen y derbynnydd), mae'r ffactorau canlynol yn dylanwadu ar ei allu rhwymo:
Cyfatebiaeth cydffurfiad stereosgopig: Mae ei strwythur tri dimensiwn yn debyg iawn i strwythur bradykinin, yn enwedig y bont halen a ffurfiwyd rhwng gweddillion arginin terfynell C a phoced asidig y derbynnydd;
Addasu asidau amino annaturiol: Mae D-Tic ac Oic yn atal bradykinin lyase rhag dod i mewn trwy rwystr steric, gan ymestyn amser gweithredu'r cyffur;
Rhwymo affinedd uchel: Mae gwerth Ki (0.798 nM) yn agos at werth bradykinin (0.3 nM), a all ddisodli'r bradykinin rhwymedig yn effeithiol.
Mae'r nodweddion ffarmacocinetig yn ei wneud yn gyffur therapiwtig delfrydol ar gyfer ymosodiadau HAE acíwt:
Amsugniad cyflym: Ar ôl pigiad isgroenol o 30mg, cyrhaeddir y crynodiad cyffuriau gwaed brig (Cmax ≈ 10 μ g / mL) o fewn 30 munud, gyda bio-argaeledd absoliwt o 97%;
Hanner{0}}bywyd byr: Hanner bywyd yr hanner terfynol yw 1.2-1.5 awr, ond gall un dos barhau i fod yn effeithiol am 6-8 awr (oherwydd ailgylchu derbynyddion a chronni cyffuriau);
Annibyniaeth metabolaidd: yn annibynnol ar ensymau cytochrome P450 (CYP450), wedi'u hydrolysio'n bennaf gan peptidasau i mewn i fetabolion anweithredol, wedi'u hysgarthu trwy wrin (5% -6%) a feces;
Addasiad dos: Mae cyfradd clirio cleifion oedrannus yn gostwng 40% -60%, ac mae angen haneru'r dos (15mg) er mwyn osgoi cronni cyffuriau.
Rhwystr llwybr signal
Mae'n atal signalau i lawr yr afon trwy rwymo i dderbynyddion B ₂ trwy'r llwybrau canlynol:
Atal activation PLC: bloc PIP ₂ hydrolysis, lleihau IP ∝ a chynhyrchu DAG, a thrwy hynny atal rhyddhau ïon calsiwm mewngellol ac actifadu PKC;
Lleihau athreiddedd fasgwlaidd: trwy atal synthase sy'n ddibynnol ar Ca ² ⁺/CaM NO, lleihau cynhyrchu NO, a lleddfu ymlediad fasgwlaidd;
Atal ymateb llidiol: Trwy rwystro llwybr NF - κ B, lleihau rhyddhau ffactorau llidiol megis IL-6 a TNF - , gellir lleddfu oedema meinwe a phoen.
Cais clinigol
Dyma'r trydydd cyffur trin HAE a gymeradwywyd gan yr FDA (2011), ac mae ei effeithiolrwydd wedi'i ddilysu trwy dri hap-dreial rheoledig dall dwbl (FAST-1, FAST-2, FAST-3):
Symptom relief time: median time 2.0-2.5 hours (placebo group>4 awr);
Hyd y cychwyn: wedi'i fyrhau o 10-12 awr i 4-6 awr;
Rheolaeth hirdymor: Dangosodd treial FAST-3 fod amlder trawiadau misol cleifion wedi gostwng mwy na 50% o'i gymharu â'r llinell sylfaen.
Trwy elyniaethu'r derbynnydd bradykinin B ₂ yn ddetholus, mae'r faswilediad, mwy o athreiddedd, ac ymateb llidiol a gyfryngir gan bradykinin yn cael eu rhwystro, a thrwy hynny leddfu symptomau ymosodiadau HAE acíwt yn gyflym. Mae ei strwythur moleciwlaidd unigryw, priodweddau ffarmacocinetig effeithlon, a diogelwch da yn ei wneud yn gyffur craidd ar gyfer triniaeth HAE.
Mecanwaith gweithredu a phriodweddau ffarmacolegol
1. Targed a llwybr gweithredu
Icatibantyn wrthwynebydd dethol grymus o dderbynyddion bradykinin B ₂. Mae Bradykinin yn naw peptid sy'n cael ei orgynhyrchu mewn cleifion HAE oherwydd diffyg neu gamweithrediad atalyddion esterase C1 (C1-INH). Mae Bradykinin yn actifadu'r derbynnydd B ₂, yn sbarduno'r llwybr signalau ffosffolipase C (PLC), ac yn hyrwyddo cynnydd mewn inositol triffosffad mewngellol (IP3), a thrwy hynny ryddhau ïonau calsiwm, gan achosi faswilediad, mwy o athreiddedd fasgwlaidd, a rhyddhau cyfryngwyr llidiol, gan arwain yn y pen draw at oedema meinwe leol, poen, a llid. Trwy rwymo'n gystadleuol i dderbynyddion B ₂ a rhwystro effeithiau biolegol bradykinin, gellir lleddfu symptomau HAE yn gyflym.
2. Nodweddion ffarmacocinetig
Amsugno a dosbarthu: Ar ôl pigiad isgroenol o 30mg, cyrhaeddodd y bio-argaeledd absoliwt 97%, a chyrhaeddodd y crynodiad cyffuriau gwaed ei uchafbwynt (Cmax) o fewn 30 munud. Cyfaint dosbarthiad gwrywod ifanc ac iach yw 0.25L/kg, ac mae'r gyfradd rhwymo protein plasma yn llai na 44%, sy'n dangos ei fod wedi'i ddosbarthu'n eang mewn bylchau meinwe.
Metabolaeth ac ysgarthu: Nid yw metabolaeth yn dibynnu ar system ensymau cytochrome P450 (CYP450), ond mae'n cael ei hydrolysu gan peptidasau i mewn i fetabolion anactif, sy'n cael ei ysgarthu'n bennaf trwy wrin (5% -6%) a feces. Ei hanner oes terfynol yw 1.2-1.5 awr, ond gall hyd ei effeithiolrwydd gyrraedd 6-8 awr.
Mae'n gyffur peptid synthetig gyda fformiwla foleciwlaidd o C ₅₉ H ₈₉ N ₁₉ O ₁∝ S, pwysau moleciwlaidd o 1304.5, sy'n cynnwys 10 asid amino, gan gynnwys 5 asid amino annaturiol (fel D - Tic, ac ati, Hyp. Mae ei synthesis cemegol yn gofyn am dechnoleg synthesis peptid cyfnod solet (SPPS), gyda chamau craidd yn cynnwys dewis cludwyr resin, cyplu asid amino, holltiad, a phuro.
1. Dyluniad llwybr synthetig: estyniad graddol o C-diwedd i N-terminws
Mae'r synthesis yn dilyn y strategaeth glasurol o synthesis peptid - gan gyplu asidau amino fesul un o'r terminws C- (terminws carboxyl) i'r N-terminws (terminws amino). Mae'r camau penodol fel a ganlyn:
Dewis cludwr resin
Mae'r resin Wang a ddefnyddir yn gyffredin neu resin HMP yn cynnwys grwpiau hydrocsyl gweithredol ar ei wyneb, a all ffurfio bondiau ester â'r grwpiau carboxyl o asidau amino i gyflawni angori solet fesul cam cadwyni polypeptid. Er enghraifft, mae patent penodol yn defnyddio Fmoc Arg (NO ₂) - resin Wang gyda gradd amnewid o 0.8 mmol/g fel y cludwr cychwynnol, ac yn trwsio'r asid amino cyntaf (Fmoc Arg (NO ₂) - OH) ar y resin trwy adwaith esterification.
Dileu grŵp amddiffynnol Fmoc
Triniwch y resin â hydoddiant piperidine/DMF 20% i gael gwared ar y grŵp amddiffyn Fmoc ar derfyn N-asidau amino a datguddio'r grwpiau amino gweithredol. Er enghraifft, yn ystod y broses synthesis, mae angen sicrhau bod grwpiau Fmoc yn cael eu tynnu'n llwyr trwy 10 cam "adwaith diddymu troi" dro ar ôl tro.
Cyplu asid amino fesul un
Asidau amino gwarchodedig cyfun mewn trefn, fel arfer yn defnyddio system HBTU/HOBt/DIPEA fel yr adweithydd cyplu. Er enghraifft, yn y synthesis o resin etibant,icatibantMae angen cyplysu Fmoc-Oic OH, Fmoc-D-Tic-OH, Fmoc-Ser(tBu) - OH, ac ati yn ddilyniannol. Ar ôl pob cyplu, mae angen canfod diweddbwynt yr adwaith gan ddefnyddio'r dull indene ketone methodling99 i sicrhau bod yr effeithlonrwydd coupu yn fwy na 99%.
Cracio ac amddiffyn
Ar ôl cwblhau'r holl gyfuniadau asid amino, cafodd y peptid ei hollti o'r resin gan ddefnyddio cymysgedd o asid trifluoroacetig (TFA) a byffer lysis (TFA/phenol/TIS/water=95:2.5:0.5), tra'n tynnu grwpiau gwarchod cadwyn ochr (fel tBu, Pbf, ac ati). Er enghraifft, mewn dull penodol, mae 130.1g o resin Wang etibant yn cael ei adweithio ar 15 gradd am 3 awr, ac ar ôl cracio, ceir 80.2g o gynnyrch crai gyda phurdeb o 55.0%.
2. Technoleg allweddol: cyflwyniad manwl gywir o asidau amino annaturiol
Mae'r strwythur yn cynnwys asidau amino annaturiol lluosog, ac mae ei synthesis yn gofyn am ddatrys yr anawsterau technegol canlynol:
Cyflwyno D{0}}Tic
D-Tic (octahydroindole-2-asid carbocsilig) yn asid amino cylchol anhyblyg, ac mae ei gyflwyno yn gofyn am amodau cyplu arbennig. Er enghraifft, mae patent penodol yn defnyddio Fmoc Ser (tBu) - D-Tic-OH darnau dipeptide ar gyfer cyplu, gan leihau'n sylweddol y cynhyrchiad o amhureddau peptid coll (fel des-D-Tic-etibant).
Rheolaeth Stereeosgopig Thi
Mae Thi (thiazole alanine) yn cynnwys atomau sylffwr ac mae'n dueddol o gael ei rasio. Trwy optimeiddio'r adweithyddion cyplu (fel DIC/HOBt) a thymheredd adwaith (tymheredd yr ystafell), gellir rheoli amhureddau hilmig (fel D-Thi{-ertiban) o dan 0.03%.
Diogelu cadwyn ochr Arg
Mae'r gadwyn ochr o arginine yn cynnwys grwpiau guanidine ac mae angen ei ddiogelu gyda grwpiau Pbf neu NO ₂. Er enghraifft, yn y broses syntheseiddio, gall defnyddio Boc-D-Arg(NO ₂) - OPvp fel yr asid amino olaf leihau’r cynhyrchiad o amhureddau peptid coll (fel des-D-Arg-ertiban).
3. Strategaeth optimeiddio: Gwella cynnyrch a phurdeb
Strategaeth darn deupeptid
Gall darnau deupeptid cyn syntheseiddio (fel Fmoc Arg (NO ₂) - Pro OH, Fmoc Ser (tBu) - D-Tic-OH) o ddau asid amino cyfagos leihau amhureddau peptid coll yn y cam cyplu. Er enghraifft, mae dull penodol yn lleihau cyfanswm y cynnwys amhuredd o 8.2% i 1.5% trwy ddefnyddio darnau deupeptid.
Optimeiddio amodau cracio
Gall addasu cyfansoddiad yr ateb cracio (fel cynyddu cyfran y ffenol) ac amser adwaith wella purdeb y cynnyrch crai. Er enghraifft, mae patent penodol yn defnyddio datrysiad cracio gyda TFA/phenol/TIS/water=92.5:2.5:2.5 i gynyddu purdeb y cynnyrch crai o 55.0% i 81.7%.
Arloesedd yn y Broses Buro
Puro gan ddefnyddio cromatograffaeth cam cefn dau-gam: mae'r cam cyntaf yn defnyddio elution graddiant acetonitrile 0.1% TFA/dŵr, ac mae'r ail gam yn defnyddio datrysiad amoniwm asetad 0.15% elution graddiant acetonitrile, gan arwain at purdeb sy'n fwy na 99.5% o etibant. Er enghraifft, mae dull penodol yn cynyddu'r cynnyrch o 55.2% i 75% trwy buro dau gam.
4. Cymhwysiad Diwydiannol: Cydbwyso Cost ac Effeithlonrwydd
Amnewid resin ac ailgylchu
Gall datblygu -cludwyr resin cost isel (fel copolymerau polyethylen glycol polystyren) leihau costau deunydd crai. Er enghraifft, mae patent penodol yn defnyddio resin ailgylchadwy, sy'n lleihau cost swp sengl 30%.
Technoleg synthesis llif parhaus
Cyflwyno micro-adweithyddion neu adweithyddion gwely sefydlog i gyflawni cynhyrchiad parhaus o gyplu asid amino a byrhau'r cylch synthesis. Er enghraifft, mae menter benodol wedi byrhau'r amser synthesis swp sengl o 72 awr i 24 awr trwy dechnoleg llif parhaus.
Proses Cemegol Gwyrdd
Defnyddiwch doddyddion gwenwyndra isel (fel asetad ethyl yn lle dichloromethane) a chatalyddion (fel cyplydd catalyzed ensym) i leihau llygredd amgylcheddol. Er enghraifft, defnyddiodd astudiaeth gyplu catalyzed lipas i leihau'r defnydd o doddyddion 50%.
Mae synthesis cemegol oIcatibantangen technoleg synthesis peptid cyfnod solet, sy'n canolbwyntio ar gyflwyno asidau amino annaturiol yn fanwl gywir, optimeiddio amodau holltiad, ac arloesi prosesau puro.
Tagiau poblogaidd: icatibant, cyflenwyr, gweithgynhyrchwyr, ffatri, cyfanwerthu, prynu, pris, swmp, ar werth