Kisspeptin-10 Peptid

KP-10 yw'r darn gweithredol lleiaf o deulu Kisspeptin, gyda dilyniant asid amino o Tyr Asn Trp Asn Ser Phe Gly Leu Arg Phe NH ₂, pwysau moleciwlaidd o tua 1320Da, a grŵp amid terfynell C{{6}RF fel y parth craidd rhwymo derbynyddion. Mynegir ei dderbynnydd KISSSR (GPR54) yn eang mewn organau metabolaidd allweddol megis y hypothalamws canolog (cnewyllyn arcuate, cnewyllyn periventricular), celloedd beta pancreatig, afu, meinwe adipose gwyn (WAT), meinwe adipose brown (BAT), cyhyr ysgerbydol, ac ati, gan osod y sylfaen strwythurol ar gyfer rheoleiddio metabolaidd aml-darged.

Dosbarthiad canolog: niwronau Kisspeptin (niwronau KNDY) yn y cnewyllyn arcuate hypothalamig co》neuropeptide B (NKB) a dynorphin, ac maent yn gyfagos i niwronau NPY/AgRP (hybu archwaeth) a POMC/ART (atal archwaeth), sy'n cymryd rhan yn uniongyrchol yn y gwaith o reoleiddio cydbwysedd archwaeth ac egni.
Dosbarthiad ymylol: Mae KIS1R yn rheoleiddio secretiad inswlin mewn celloedd beta pancreatig; Mae KISSSR yr afu yn ymwneud â gluconeogenesis a synthesis lipid; Mae WAT/BAT KISSSR yn rheoleiddio gwahaniaethu braster, lipolysis, a thermogenesis; Mae KISSSR cyhyr ysgerbydol yn rheoleiddio cymeriant glwcos a gwariant ynni.

Mae KP-10 yn integreiddio signalau metabolaidd trwy lwybr deuol o reoleiddio'r system nerfol ganolog a gweithredu uniongyrchol yr organau ymylol, gan ffurfio rhwydwaith rheoleiddio metabolaidd o "meinwe adipose yr afu pancreas hypothalamws".
Mecanwaith canolog: Mae KP-10 yn clymu i hypothalamig KIS1R, yn actifadu'r llwybr Gq/PLC/IP3/Ca ²⁺, yn rheoleiddio mynegiant niwropeptidau archwaeth fel NPY, POMC, BDNF, ac yn derbyn signalau gan leptin, inswlin, a ghrelin, gan gyplu statws egni â swyddogaeth atgenhedlu.

Mecanwaith ymylol:
Pancreas: yn actifadu - cell KIS1R, hyrwyddo secretiad inswlin sy'n ddibynnol ar glwcos, nid yw'n effeithio ar inswlin gwaelodol, ac yn osgoi hypoglycemia.
Afu: yn rheoleiddio gluconeogenesis, synthesis glycogen, a metaboledd lipid, yn atal synthesis braster, ac yn hyrwyddo ocsidiad asid brasterog.
Meinwe adipose: yn atal adipogenesis WAT ac yn hyrwyddo lipolysis; Ysgogi cynhyrchu gwres BAT (uwchreoleiddio UCP1 a PRDM16) i gynyddu'r defnydd o ynni.
Cyhyr ysgerbydol: yn hyrwyddo mynegiant cludwr glwcos 4 (GLUT4), yn gwella'r defnydd o glwcos a'r defnydd ohono, ac yn gwella sensitifrwydd inswlin.

Mae KP-10 yn peptid inswlinotropig ffisiolegol sy'n actifadu cell beta pancreatig KIS1R yn uniongyrchol, gan hyrwyddo rhyddhau inswlin yn ystod hyperglycemia yn unig heb effeithio ar lefelau inswlin gwaelodol. Mae ei diogelwch yn sylweddol well na secretagogau traddodiadol.
Effaith: Dangosodd arbrofion ynysoedd pancreatig dynol/llygod mawr in vitro y gall 100nM KP-10 gynyddu secretiad inswlin a ysgogwyd gan glwcos (GSIS) 50% -80% mewn modd sy'n dibynnu ar grynodiad; Mae arbrofion in vivo mewn mwncïod rhesws wedi cadarnhau bod chwistrelliad mewnwythiennol o KP-10 (1nmol/kg) yn cynyddu uchafbwynt inswlin ôl-frandio 40% ac yn lleihau'r arwynebedd o dan gromlin glwcos yn y gwaed (AUC) 25%.

Mecanwaith moleciwlaidd: KP-10 → KISSSR → Gq activation protein → PLC activation → IP3 genhedlaeth → endoplasmic reticwlwm Ca ² ⁺ rhyddhau → mewngellol Ca ² ⁺ cynnydd crynodiad → PKC activation → inswlin ecsocytosis granule; Ail-reoleiddio ar yr un pryd - mynegiant cell GLUT2, cynyddu'r nifer sy'n cymryd glwcos, a hyrwyddo GSIS ymhellach.
Manteision: Dibyniaeth glwcos, risg isel iawn o hypoglycemia; Heb achosi disbyddu celloedd beta, nid yw defnydd hirdymor yn lleihau swyddogaeth secretion inswlin; Synergaidd â GLP-1 i wella effaith inswlinotropig.

Mae KP-10 yn gwella sensitifrwydd inswlin yn anuniongyrchol, yn rheoleiddio metaboledd glwcos yr afu, yn lleihau cynhyrchiad glwcos mewndarddol, ac yn lleihau glwcos gwaed ymprydio trwy weithredu'n uniongyrchol ar gell yr afu KIS1R+.
Effaith: Cafodd llygod sy'n gwrthsefyll inswlin â diet braster uchel eu chwistrellu'n fewnperitoneol â KP-10 (1 μ g / kg / dydd, 4 wythnos). Gostyngodd mynegiant ensymau allweddol gluconeogenesis hepatig (PEPCK, G6Pase) 30% -50%, cynyddodd gweithgaredd glycogen synthase (GS) 40%, gostyngodd glwcos gwaed ymprydio 1.5-2.0 mmol / L, a gwellwyd goddefgarwch glwcos yn sylweddol.

Mecanwaith moleciwlaidd: Ysgogi KIS1R yng nghelloedd yr afu → Ysgogi llwybr AMPK → Atal signalau CREB/PGC-1 → Dirywio trawsgrifiad genynnau gluconeogenesis; Gwella signalau inswlin ar yr un pryd (Akt phosphorylation) → hyrwyddo synthesis glycogen ac atal dadansoddiad glycogen.

Mae KP-10 yn darged newydd ar gyfer sensiteiddio inswlin mewn diabetes math 2 trwy hyrwyddo mynegiant GLUT4 a thrawsleoli pilen mewn cyhyr ysgerbydol, gan wella cymeriant glwcos ac ocsidiad, a lleihau ymwrthedd i inswlin.
Effaith: Mae Knockout of KISS1R yn lleihau mynegiant GLUT4 mewn cyhyr ysgerbydol llygod o 40% a'r nifer sy'n cymryd glwcos o 35%, gan arwain at wrthwynebiad inswlin difrifol;

Gall ychwanegu at KP-10 (1 μ g/kg/day, 8 wythnos) wrthdroi'r annormaleddau uchod, adfer mynegiant GLUT4 i lefelau math gwyllt, a chynyddu'r nifer sy'n cymryd glwcos trwy gyfrwng inswlin 50%.
Arwyddocâd clinigol: Cafodd KP{5}}10 (1 μ g/kg/day, 12 wythnos) ei chwistrellu yn isgroenol mewn cleifion diabetes math 2 (BMI 25-30 kg/m ²), gostyngwyd mynegai ymwrthedd inswlin (HOMA-IR) 30%, gostyngwyd hemoglobin glycosylaidd (HbA1c) -0.5% o gynnydd, roedd cynnydd o 0.5%.

Gall KP-10 atal apoptosis celloedd, lleihau llid ynysig, gwella microcirculation pancreatig, amddiffyn swyddogaeth ynysig mewndarddol, ac oedi cynnydd diabetes; Ar yr un pryd, gall leihau straen ocsideiddiol a gwella cymhlethdodau fasgwlaidd diabetes.
Effaith: Yn y llygod diabetes a achosir gan streptozotocin (STZ), ar ôl 4 wythnos o ymyrraeth KP-10, gostyngodd cyfradd apoptosis celloedd pancreatig 50%, gostyngodd mynegiant ffactorau llidiol y pancreas (TNF - , IL-6) 40%, a chynyddodd lefel inswlin serwm 30%.

Mecanwaith: Ysgogi KISSSR → actifadu llwybr PI3K/Akt → atal signal apoptosis caspase-3/9; Ail-reoleiddio mynegiant ensymau gwrthocsidiol (SOD, GSH Px) ar yr un pryd a lleddfu difrod celloedd beta a gyfryngir gan rywogaethau ocsigen adweithiol (ROS).

Mae KP-10 yn peptid gwrth-gordewdra naturiol sy'n gweithredu'n uniongyrchol ar WAT KISSSR, gan atal gwahaniaethu adipocyte a synthesis lipid, hyrwyddo dadansoddiad braster, lleihau cronni braster, a gostwng pwysau corff a chanran braster.
Effaith: Dangosodd arbrofion adipocyte In vitro 3T3-L1 y gall 100nM KP-10 atal gwahaniaethu adipocyte 40% a lleihau cynnwys lipid 50%; Ymyrrwyd â llygod gordew ar ddeiet braster uchel gyda KP-10 am 8 wythnos (1 μ g / kg / dydd), gan arwain at golli pwysau o 8% -12%, gostyngiad o 30% mewn pwysau braster epididymaidd, a gostyngiad o 20% -30% mewn triglyseridau serwm (TG) a chyfanswm colesterol (TC).

Mecanwaith moleciwlaidd:
Atal Cynhyrchu Braster: Ysgogi KISSSR → Ysgogi Llwybr AMPK → Atal Ffactor Trawsgrifio Synthesis Braster SREBP-1c/PPAR → Dirywiad o Synthase Asid Brasterog (FAS) a Mynegiant Carboxylase Acetyl CoA (ACC) → Synthesis Lipid Gostyngol.
Hyrwyddo dadelfennu braster: Ysgogi KISSSR → Ysgogi llwybr PKA cAMP → ffosfforyleiddiad lipas sy'n sensitif i hormonau (HSL) a lipas triglyserid adipose (ATGL) → Lipolysis uwch → Rhyddhad cynyddol o asidau brasterog am ddim (FFA) ar gyfer cyflenwad ynni neu gludo i'r afu ar gyfer ocsideiddio.

Mae KP-10 yn actifadu BAT KISSSR, yn dadreoleiddio mynegiant proteinau thermogenic allweddol UCP1 a PRDM16, yn hyrwyddo thermogenesis nad yw'n crynu, yn cynyddu gwariant ynni, ac yn lleihau'r risg o ordewdra. Mae'n darged newydd ar gyfer "llosgi braster".
Effaith: Mae Knockout of KISS1R mewn llygod yn lleihau mynegiant BAT UCP1 50%, yn lleihau thermogenesis 40%, ac yn cynyddu'r risg o ordewdra;

Gall ychwanegu KP-10 wyrdroi annormaleddau mynegiant UCP1, cynyddu gweithgaredd thermogenic BAT 60%, cynyddu gwariant ynni 25%, a lleihau gordewdra a achosir gan ddiet braster uchel yn sylweddol.
Mecanwaith: KP-10 → KISSSR → Gq/PLC/IP3/Ca ² ⁺ llwybr → Ca ² ⁺ mewnlifiad → actifadu signal CREB/PGC-1 → dadreoleiddio trawsgrifiad UCP1 a PRDM16 → thermogenesis mitocondriaidd gwell mewn BAT.