Teduglutideyn gyffur peptid synthetig sy'n targedu'r llwybr berfeddol ei hun ar gyfer triniaeth. Mae'n dynwared ac yn gwella swyddogaethau ffisiolegol y glwcagon berfeddol dynol naturiol-fel peptid-2 (GLP-2), sy'n cynrychioli newid patrwm o "gymorth maethol goddefol" i "adfer swyddogaethol weithredol" ar gyfer cleifion â chamweithrediad berfeddol. Mae'r cyffur hwn yn actifadu'r derbynyddion GLP-2 yn union ar gelloedd epithelial berfeddol, gan hyrwyddo'n systematig nifer y fili mwcosol berfeddol, dyfnhau crypts, a gwella llif y gwaed, a thrwy hynny ehangu'n sylweddol ardal amsugno effeithiol y coluddyn, gohirio amser cludo gastroberfeddol, a gwella ei allu i amsugno dŵr a maetholion. Ar gyfer cleifion â chamaddasiad berfeddol difrifol fel syndrom coluddyn byr sy'n dibynnu ar faethiad parenterol llwyr, mae gwerth craidd Teduglutide yn gorwedd yn ei allu i adfer swyddogaethau ffisiolegol ymreolaethol y coluddyn yn raddol, gan anelu at leihau neu hyd yn oed ddileu dibyniaeth gydol oes ar faeth mewnwythiennol, a lleihau'r risg o niwed i'r afu, haint, a thrombosis sy'n gysylltiedig ag ef. Mae nid yn unig yn therapi amgen ond hefyd yn strategaeth driniaeth adfywiol gyda'r nod o adfer cyfanrwydd berfeddol, gwella prognosis hirdymor ac ansawdd bywyd.
|
Capiau Potel a Chorciau wedi'u Personoli:
|
|
Mae Teduglutide wedi dangos effeithiolrwydd rhyfeddol wrth drin syndrom coluddyn byr (SBS). Mae'r mecanwaith gweithredu craidd, effeithiau clinigol, a chefnogaeth polisi ar gyfer y cyffur hwn fel a ganlyn:
Mecanwaith gweithredu craidd: Yn hyrwyddo iawndal berfeddol ac yn gwella swyddogaeth amsugno
Teduglutide yw analog GLP-2 cyntaf y byd a gymeradwywyd i'w ddefnyddio yn SBS. Mae'n dynwared effeithiau GLP-2 naturiol i actifadu'r derbynyddion ar wyneb celloedd berfeddol, gan sbarduno'r ymatebion ffisiolegol allweddol canlynol:
Hyrwyddo twf mwcosaidd berfeddol
Ysgogi toreth o gelloedd crypt, cynyddu uchder villus a thrwch mwcosaidd, a thrwy hynny ehangu'r ardal amsugno berfeddol.
Atal secretion asid gastrig
Lleihau ysgogiad asid gastrig ar y mwcosa berfeddol, gan amddiffyn y swyddogaeth rhwystr berfeddol.
Rheoleiddio peristalsis berfeddol
Arafu cyflymder treigl cynnwys berfeddol, ymestyn amser cyswllt maetholion, a gwella effeithlonrwydd amsugno.
Hyrwyddo angiogenesis
Gwella llif gwaed berfeddol, gwella'r amodau ar gyfer cludo maetholion.
Mae'r mecanweithiau hyn yn gweithio gyda'i gilydd i helpu cleifion SBS i gyflawni adferiad swyddogaeth ymreolaethol berfeddol a lleihau'r ddibyniaeth ar faethiad parenterol (PN).
Effaith glinigol: Yn lleihau'r angen am PN yn sylweddol, yn gwella ansawdd bywyd
|
|
|
|
Mae treialon clinigol lluosog wedi gwirio effeithiolrwydd Teduglutide wrth drin SBS:
Cleifion sy'n oedolion:
Triniaeth 24 wythnos: cafodd 63% o gleifion ostyngiad o Fwy na neu'n hafal i 20% mewn cymeriant PN yr wythnos; Roedd 39% o'r cleifion yn gallu rhoi'r gorau i roi'r gorau i chwistrellu PN/pigiad rhiant am Fwy na neu'n hafal i 3 diwrnod yr wythnos.
Triniaeth 30 mis: cafodd 33% o'r cleifion wared yn llwyr ar ddibyniaeth PN, a chafodd dros 90% o'r cleifion ostyngiad o Fwy na neu'n hafal i 20% mewn cymeriant PN.
Cleifion pediatrig:
Triniaeth 24 wythnos: cafodd 12% o'r plant wared yn llwyr ar ddibyniaeth PN, a chafodd 69% o'r plant ostyngiad o Fwy na neu'n hafal i 20% mewn cymeriant PN; gostyngwyd yr amser trwyth PN dyddiol ar gyfartaledd ar gyfer plant y grŵp arbrofol o 3 awr, gostyngiad o 42% o'i gymharu â'r llinell sylfaen.
Astudiaeth achos: Roedd plentyn SBS 4-mlwydd-oed a dderbyniodd driniaeth Teduglutide wedi cael gostyngiad o 50% mewn cyfaint trwyth dyddiol, enillodd 20.4 cilogram mewn pwysau, tyfodd 2 centimetr mewn uchder, dangosodd welliant sylweddol mewn cyflwr meddwl, ac roedd yn gallu astudio'n normal ac adrodd cerddi hynafol, gyda gwelliant sylweddol yn ansawdd bywyd.
Cefnogaeth polisi: Gweithredu cyflymach, llenwi'r bwlch triniaeth ddomestig
|
|
|
|
Cydnabyddiaeth ryngwladol:Mae Teduglutide wedi'i gymeradwyo mewn gwledydd a rhanbarthau fel Ewrop, America, a Japan ar gyfer trin cleifion SBS 1 oed ac yn hŷn, ac mae hefyd wedi'i gymeradwyo i'w ddefnyddio mewn plant 4 mis oed a hŷn yn Japan.
Datblygiad arloesol domestig:
Prosiect peilot: Gan ddibynnu ar bolisïau Parth Peilot Twristiaeth Feddygol Ryngwladol Hainan Boao Lecheng, cwblhaodd Teduglutide ei gais clinigol cyntaf yn Tsieina ym mis Mai 2023, er budd cleifion SBS lluosog.
Cymeradwyaeth swyddogol: Ym mis Chwefror 2024, cymeradwyodd Gweinyddiaeth Cynhyrchion Meddygol Cenedlaethol Tsieina (NMPA) Teduglutide i'w ddefnyddio mewn oedolion a phlant 1 oed a hŷn gyda SBS, gan ddod y cyffur trin SBS cyntaf yn Tsieina.
Polisi cludo cyffuriau ar gyfer rhyddhau: Ar ôl asesiad, ni all cleifion gymryd mwy na 12 wythnos o'r cyffur allan o Boao a pharhau â'r driniaeth yn y safle triniaeth wreiddiol, gan wella cyfleustra'r driniaeth yn fawr.
Diogelwch a goddefgarwch: Da ar y cyfan, gyda monitro rheolaidd yn ofynnol
|
|
|
Adweithiau niweidiol cyffredin:Cynhwyswch gyfog, cur pen, poen yn yr abdomen, a heintiau'r llwybr anadlol uchaf, ysgafn i gymedrol a goddefadwy yn bennaf.
Risgiau-tymor hir:Monitro marcwyr tiwmor berfeddol yn rheolaidd (oherwydd yr ysgogiad posibl o amlhau celloedd gan analogau GLP-2), ond nid yw data clinigol cyfredol yn dangos cynnydd sylweddol yn nifer yr achosion o diwmorau.
Poblogaethau arbennig:Mae angen i gleifion plant fonitro dangosyddion twf a datblygiad yn agos er mwyn sicrhau diogelwch meddyginiaeth.
Teduglutideyn sylwedd bioactif pwysig gyda swyddogaethau ffisiolegol a biocemegol lluosog. Yn y labordy, gellir syntheseiddio tiglutide trwy amrywiol ddulliau. Mae'r canlynol yn un o'r dulliau synthesis a ddefnyddir yn gyffredin:
Hafaliad cemegol:
(Haliad 1) C5H9RHIF4+C3H10N2.HCl → - Glutamoyl propanediamine hydroclorid
(Hyaliad 2) - Glutamoyl propanediamine hydroclorid+C14H10O3→ cyfansoddyn rhiant Tidulutide
(Fformiwla 3) Cyfansoddyn rhiant Tidulutide+H4N2→ deilliad cystein o Tidulutide
(Fformiwla 4) Deilliad cystein o Tidulutide+HCl → Deilliad asid Thioamino o Tidulutide
(Fformiwla 5) Deilliad asid thioamino o Tidulutide+BrCN → Tidulutide
Deunyddiau cychwyn ac adweithyddion
Deunyddiau cychwyn: L-asid glwtamig, hydroclorid malondiamine, anhydrid benzoig, ac ati.
Camau synthesis
(1) Cymysgwch L-asid glutamig â hydroclorid propylen diamine, ychwanegu asid sylffwrig crynodedig fel catalydd, a gwres i gyflwr adlif. Yn ystod y broses hon, mae L-asid glutamig yn cael adwaith cyddwyso, gan gynhyrchu cynhyrchion canolradd - Glutamoyl propanediamine hydrocloride (fformiwla 1).
(2) Cynhyrchu cynhyrchion canolraddol - Cymysgu hydroclorid glutamylpropylenediamine ag anhydrid benzoig, ychwanegu triethylamine fel catalydd, a gwres i gyflwr adlif. Yn ystod y broses hon, mae'r cynnyrch canolradd yn cael adwaith esterification ag anhydrid benzoig i gynhyrchu prif gyfansawdd dideluptin (Fformiwla 2).
(3) Cymysgwch gyfansoddyn rhiant y tilurutide a gynhyrchir â hydrazine hydrate, ychwanegu triethylamine fel catalydd, a gwres i gyflwr adlif. Yn ystod y broses hon, mae'r rhiant gyfansawdd yn cael adwaith lleihau gyda hydrazine hydrate i gynhyrchu deilliad cystein o tigwrotid (fformiwla 3).
(4) Cymysgwch ddeilliad cystein o'r tilurutide a gynhyrchir â nwy hydrogen clorid a'i gynhesu i gyflwr adlif. Yn ystod y broses hon, mae deilliadau cystein yn cael adwaith amnewid â nwy hydrogen clorid i gynhyrchu deilliad asid thioamino o dideluptin (Fformiwla 4).
(5) Cymysgwch ddeilliadau asid thioamino y tilurutide a gynhyrchir gyda bromid cyanid a gwres i gyflwr adlif. Yn ystod y broses hon, mae deilliadau asid thioamino yn cael adwaith amnewid gyda bromid cyanid i gynhyrchu tilurutide (fformiwla 5).
Mae'r uchod yn ddull synthesis cemegol cyffredin o tiglutide. Mae'r dull hwn yn gofyn am reoli amodau adwaith megis tymheredd, gwerth pH, amser adwaith, ac ati i sicrhau purdeb a chynnyrchTeduglutide.
Paratoi Tedroside
Ychwanegu 1220g (2mol) Fmoc His (Trt) - OH a 230g (2mol) HOSu i fflasg adwaith gwydr tri gwddf 10L, hydoddi mewn 4000ml DMF am 30 munud, yna ychwanegu 412g DIC a'i droi ar dymheredd ystafell am 2 awr. Yn olaf, ychwanegwch 402g (2mol) Gly OBzl. HCl a 300ml (2mol) triethylamine ac yn adweithio am 10 awr i gwblhau'r adwaith a syntheseiddio Fmoc His (Trt) - Gly. Dipeptide gwarchodedig OBzL. Defnyddiwch 10 gwaith y swm o hylif adwaith i waddodi, hidlo a chasglu'r gwaddod, golchi â digon o ddŵr, a sychu dan bwysau llai. Ar ôl pasio'r arolygiad, diddymwyd y solid mewn hydoddiant dyfrllyd 50% ethanol, ychwanegwyd 50g o 5% Pd / c, a chynhaliwyd hydrogeniad catalytig am 16 awr i gwblhau'r crynodiad ethanol. Cafodd y cynnyrch wedi'i hidlo ei sychu dan bwysau llai i gael 644.2g o Fmoc His (Trt) - Gly OH fel y cynnyrch terfynol, gyda chynnyrch o 47.6%.
Ychwanegu 422g (2mol) Fmoc Asp (OtBu) - OH a 230g (2mol) HOSu i fflasg adwaith gwydr tri gwddf 10L, hydoddi mewn 4000ml DMF am 30 munud, yna ychwanegu 412g DIC a'i droi ar dymheredd ystafell am 2 awr. Yn olaf, ychwanegwch 402g (2mol) Gly OBzl. HCl a 300ml (2mol) triethylamine ac yn adweithio am 10 awr i gwblhau'r synthesis cyddwysiad o Fmoc Asp (OtBu) - Gly. Dipeptide gwarchodedig OBzL. Defnyddiwch 10 gwaith y swm o hylif adwaith i waddodi, hidlo a chasglu'r gwaddod, golchi â digon o ddŵr, a sychu dan bwysau llai. Ar ôl pasio'r arolygiad, diddymwyd y solid mewn hydoddiant dyfrllyd 50% ethanol, ychwanegwyd 50g o 5% Pd / c, a chynhaliwyd hydrogeniad catalytig am 16 awr i gwblhau'r crynodiad ethanol. Sychwyd y cynnyrch wedi'i hidlo o dan bwysau llai i gael y cynnyrch terfynol 402.1g Fmoc Asp (OtBu) - Gly OH, gyda chynnyrch o 42.9%. MW: 468
Cymerwch 500g o resin Trt Cl 2-Cl gyda gwerth amnewid o 0.6mmol/g ac ychwanegwch resin chwyddo DMF. Cymerwch 0.6mol Fmoc Asp (OtBu), ei doddi mewn swm priodol o DMF, ei ychwanegu at y resin uchod, ei droi'n gyfartal, yna ychwanegu 1.2mol DIEA, ei droi ac adweithio am 3 awr, tynnwch yr ateb adwaith, golchwch ef gyda DMF 3 gwaith, a golchwch ef gyda DCM 3 gwaith i gael gwerth Fmoc Asp (OTBur) o resin substitution -2-CltBur. 0.46mmol/g.
Cymerwch 500g o resin Wang gyda gwerth amnewid o 0.5mmol/g ac ychwanegwch resin chwyddo DMF. Cymerwch 0.5mol o Fmoc Asp (OtBu), ei doddi mewn swm priodol o DMF, a'i ychwanegu at y resin uchod. Ar ôl ei droi'n gyfartal, ychwanegwch 1.0mol o DIC, 0.4mol o HOBt, a 0.04mol o 4-N,N-dimethylpyridine. Trowch yr adwaith am 6 awr, tynnwch yr hydoddiant adwaith, golchwch ef deirgwaith gyda DMF, a'i olchi dair gwaith gyda DCM i gael Fmoc Asp (OtBu) - resin Wang gyda gwerth amnewid o 0.41mmol/g.
Cymerwch 0.1mol o Fmoc Asp (OtBu) - resin Trt 2-Cl o Enghraifft 4 (gyda gwerth amnewid o tua 0.46mmol/g), gwarchodwch ef â hydoddiant PIP/DMF 20% am 25 munud, golchwch a hidlwch i gael H-Asp (OtBu) -2-Cl Trt resin heb Fmoc resin.
Hydoddi 0.3mol Fmoc Thr (tBu) a 0.3mol HOBt mewn swm priodol o DMF; Cymerwch 0.3mol arall o DIC a'i ychwanegu'n araf wrth ei droi. Parhewch i'w droi am 30 munud a'i ychwanegu at y resin H-Asp (OtBu) -2-Cl Trt a grybwyllir uchod. Perfformiwch adwaith cyplu am 120-300 munud. Mae diweddbwynt yr adwaith yn cael ei bennu gan y dull ceton indene. Golchwch a hidlwch, yna gwarchodwch gyda hydoddiant PIP / DMF 20% am 25 munud. Golchwch a hidlwch i gael resin H-Thr (tBu) - Lys (Boc) -2-Cl Trt. Cael darn peptid 3:
H{0}}Ser(tBu)-Phe-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Glu(OtBu)-Met-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Ile-Ile{9} Leu-Asp(OtBu)-Asn(Trt)-Leu-Ala-Ala-Arg(Pbf)-Asp(OtBu)({17}}Phe{{18}TrAs) (Boc)-Leu-Ile-Gln(Trt)-Thr(tBu)-Lys(Boc)-Ile-Thr(tBu)-Asp(OtBu){Cl{30}}Tr(tBu){30}T-2 resin
H{0}}Ei(Trt)-Gly-Asp(OtBu)-Gly-Ser(tBu)-Phe{6}}Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Glu(OtBu) )-Cwrdd-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Ile-Leu-Asp(Ot) Bu)-Asn(Trt)-Leu-Ala-Ala-Arg(Pbf)-Asp (OtBu)-Phe-Ile-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Leu{{26} }Ile{27}}Gln(Trt)-Thr(tBu)-Lys(Boc)-Ile-Thr(tB) u)-Asp(OtBu)-2-Cl Trt- Resin.
FAQ
1. Beth yw'r gwahaniaethau sylfaenol rhwng Teduglutide a meddyginiaethau diabetes cyffredin (fel gweithyddion GLP-1)?
Mae'r targed craidd yn wahanol i'r targed. Mae'n gweithredu ar y derbynnydd GLP-2 a'i brif swyddogaeth yw hyrwyddo atgyweirio ac addasu mwcosaidd berfeddol, gan anelu at wella amsugno maetholion, yn hytrach na rheoli siwgr gwaed a phwysau trwy reoleiddio inswlin neu archwaeth.
2. A yw ei ddefnyddio'n golygu y gellir atal maeth mewnwythiennol yn llwyr?
Ddim o reidrwydd. Nod y driniaeth yw lleihau'n sylweddol (yn hytrach na dileu'n gyfan gwbl) ddibyniaeth ar faethiad parenterol. Mae'r effeithiolrwydd yn amrywio o berson i berson ac mae angen ei addasu'n raddol yn seiliedig ar addasiad perfedd unigol o dan fonitro manwl faint o faeth mewnwythiennol.
3. Beth yw'r prif risgiau?
Y risg fwyaf hanfodol i fod yn bryderus yn ei gylch yw cyflymu hyperplasia berfeddol, a all achosi i'r tiwmorau gastroberfeddol presennol (gan gynnwys polypau) dyfu'n gyflymach neu gynyddu'r risg o diwmorau posibl. Rhaid sgrinio a monitro llym ar gyfer tiwmorau gastroberfeddol cyn ac yn ystod y driniaeth.
4. Sut mae'n effeithio ar ansawdd bywyd y cleifion?
Trwy leihau neu ddileu'r ddibyniaeth ar arllwysiadau mewnwythiennol hirfaith bob dydd, gall cleifion fwynhau mwy o ryddid i symud, llai o gymhlethdodau sy'n gysylltiedig â thrwyth (fel heintiau, thrombosis), a gwell teimladau seicolegol yn ymwneud â diet. Fodd bynnag, mae angen pwyso a mesur hyn yn erbyn y beichiau trin a monitro hirdymor posibl.
Tagiau poblogaidd: teduglutide cas 197922-42-2, cyflenwyr, gweithgynhyrchwyr, ffatri, cyfanwerthu, prynu, pris, swmp, ar werth