Powdr tofacitinib, y mae ei fformiwla foleciwlaidd yn c16h20n6o, pwysau moleciwlaidd yw 312.38 g/mol, CAS 477600 - 75 - 2. Mae'n solid gwyn i wyn, fel arfer ar ffurf powdr neu grisial, ac nid oes ganddo arogl na blas amlwg. Mae'n gyfansoddyn lipoffilig y gellir ei doddi mewn toddyddion organig amrywiol, megis sylffocsid dimethyl, methanol, ethanol, tolwen ac aseton. Mae'n foleciwl gyda chanolfan chiral ac mae'n bodoli fel dau stereoisomydd. Ei gylchdro optegol yw -90 gradd (c =1, methanol), sy'n perthyn i'r sylwedd llaw chwith. yn gyfansoddyn moleciwl bach newydd, wedi'i weinyddu ar lafar, ar gyfer trin arthritis gwynegol (RA) a chlefydau hunanimiwn eraill fel colitis briwiol a soriasis. Mae'n atalydd Janus kinase (JAK) sy'n blocio llwybrau signalau lluosog mewn celloedd, gan leihau llid a system imiwnedd orweithgar.
|
|
|
Mae tofacitinib, a elwir hefyd yn dabledi tofacitinib sitrad neu tofacitinib, yn atalydd llafar janus kinase (JAK) sy'n gweithredu effeithiau llidiol ac imiwnomodulatory gwrth -- trwy atal y jak {{{1} signalau llwyddo.
Cefndir y driniaeth:
Mae arthritis gwynegol yn glefyd hunanimiwn llidiol cronig a nodweddir gan amlhau llidiol meinwe synofaidd a dinistrio cartilag articular yn raddol.
Mynegir llwybr signalau stat JAK - yn fawr ym meinwe synofaidd cleifion RA ac mae'n chwarae rhan bwysig yn pathogenesis RA.
Effaith Therapiwtig:
Tofacitinib inhibits JAK phosphorylation, prevents STAT phosphorylation, reduces downstream inflammatory cytokine synthesis, and blocks the synthesis and secretion of various cytokines such as IL-2, IL-6, IL-7, IL-17, IL-21, IFN - , etc.
Atal CD 4+ T amlhau celloedd a recriwtio celloedd llidiol eraill, lliniaru llid synofaidd a difrod ar y cyd mewn cleifion RA, a gwella symptomau clinigol.
Ymchwil Glinigol:
Mae treialon clinigol lluosog wedi cadarnhau effeithiolrwydd a diogelwch tofacitinib wrth drin RA.
Mewn treial clinigol 6 - mis, derbyniodd 610 o gleifion RA nad oeddent yn ymateb yn dda i gyffuriau gwrth -gwynegol (DMARDs) tofacitinib (5mg neu 10mg, ar lafar, ddwywaith y dydd) neu blasebo am 3 mis ac yna triniaeth tofacitinib. Dangosodd y canlyniadau, ar ôl triniaeth gyda tofacitinib, bod gwerthuso Mynegai Anabledd yr Holiadur Asesiad Iechyd (HAQ-DI) wedi gwella'n sylweddol, cynyddodd cyfradd ymateb ACR20 yn sylweddol, a gwellodd sgôr gweithgaredd y clefyd yn sylweddol.
Mewn aml-fenter rhyngwladol 12 - mis, ar hap - dall, treial clinigol a reolir gan blasebo yn cynnwys 20 ysbyty domestig, roedd cyfanswm o 792 o gleifion ag RA gweithredol cymedrol i ddifrifol nad oeddent yn ymateb yn dda i driniaeth DMARDs yn cael eu rhannu'n ar hap ac yn cael eu resio, 10mg.
Dangosodd y canlyniadau arbrofol hynnypowdr tofacitinibGall wella cyflwr cleifion RA gweithredol yn sylweddol sydd ag ymateb gwael i driniaeth DMARD, cynyddu cyfradd ymateb ACR20, a chyda'r cynnydd mewn dos, mae amser y cynnydd mewn cyfradd ymateb ACR70 yn cael ei ddatblygu.
Cynllun Meddyginiaeth:
Y dos a argymhellir ar gyfer oedolion fel arfer yw 5 miligram ddwywaith y dydd. Yn dibynnu ar ymateb a goddefgarwch y cyflwr, weithiau gellir addasu'r dos.
Gellir cymryd tofacitinib cyn neu ar ôl prydau bwyd ac nid yw'n cael ei effeithio'n sylweddol gan fwyd.
Arthritis Psoriatig (PSA)
Cefndir y driniaeth:
Mae arthritis psoriatig yn glefyd llidiol cronig sy'n cael ei gyfryngu gan anghydbwysedd imiwnedd mewn cefndir genetig aml genyn, wedi'i nodweddu gan ymdreiddiad celloedd llidiol fel celloedd T, celloedd dendritig, macroffagau, celloedd llofrudd naturiol, a niwtroffiliau.
Mae'r pro - cytocin llidiol IL-15 wedi'i fynegi'n fawr yn yr ardaloedd o groen psoriasis yr effeithir arnynt a gall gymell cynhyrchu ceratinocytes gwrth-apoptotig.
Effaith Therapiwtig:
Gall tofacitinib, fel atalydd JAK, atal ymhellach gynhyrchu cytocinau amrywiol gan gynnwys IL - 15 trwy rwystro llwybr signalau JAK-STAT, gan chwarae rhan bwysig wrth liniaru soriasis.
Ymchwil Glinigol:
Ar hyn o bryd, mae dau o bob pum treial clinigol cam III o tofacitinib wedi bod yn llwyddiannus mewn cleifion sy'n oedolion â soriasis plac cronig difrifol. O'i gymharu â'r grŵp rheoli, roedd cyfran y cleifion yn y grŵp tofacitinib a gyflawnodd ostyngiad o 75% yn ardal soriasis a mynegai difrifoldeb (PASI) ac ymateb "wedi'i glirio" neu "bron wedi'i glirio" i'r mynegai asesu byd -eang meddyg (PGA) wedi cynyddu'n sylweddol, gan nodi bod tofacitinib yn trosglwyddo cleifion yn sylweddol psoriasis.
Cynllun Meddyginiaeth:
Mae'r dos a argymhellir ar gyfer arthritis gwynegol yr un peth, sef 5 miligram ddwywaith y dydd.
Colitis briwiol (UC)
Cefndir y driniaeth:
Mae colitis briwiol yn glefyd llidiol penodol nad yw'n - sy'n effeithio ar y coluddyn, ac nid yw ei bathogenesis yn cael ei ddeall yn llawn. Ar hyn o bryd, credir ei fod yn gysylltiedig â sawl ffactor fel geneteg, yr amgylchedd, heintiau microbaidd, ac imiwnedd, y mae mecanweithiau imiwnolegol yn chwarae rhan bwysig yn y pathogenesis UC.
Effaith Therapiwtig:
Mae canlyniadau ymchwil lluosog wedi dangos bod llwybrau signalau stat JAK1, JAK3, a JAK - yn chwarae rolau pwysig yn nigwyddiad a datblygiad UC. Mae tofacitinib yn lleihau llid berfeddol, yn lleddfu symptomau fel dolur rhydd, poen yn yr abdomen, a gwaedu rhefrol trwy atal y llwybrau hyn.
Ymchwil Glinigol:
Mewn treial clinigol cam II wythnos 8 -, cafodd cleifion ag UC cymedrol i ddifrifol eu trin â tofacitinib, a dangosodd y grŵp triniaeth well ymateb clinigol, rhyddhad clinigol, ac atgyweirio mwcosol berfeddol na'r grŵp rheoli. Gostyngwyd crynodiadau protein C-adweithiol (CRP) a calprotectin fecal yn sylweddol o gymharu â'r grŵp rheoli.
Cynllun Meddyginiaeth:
Gall y dos cychwynnol fod yn 10 miligram ddwywaith y dydd am 8 wythnos, a gellir ei addasu i 5 miligram ddwywaith y dydd fel therapi cynnal a chadw yn seiliedig ar ymateb triniaeth.
Afiechydon eraill
Clefyd Crohn (CD):
Defnyddiwyd tofacitinib hefyd mewn treialon clinigol i drin clefyd Crohn ac mae wedi dangos rhywfaint o effeithiolrwydd. Gall leddfu symptomau afiechyd a gwella ansawdd bywyd cleifion trwy atal adweithiau llidiol.
Mewn treial clinigol cam II 4 wythnos, cafodd cleifion â CD cymedrol i ddifrifol eu trin â tofacitinib, a'u cymharu â'r grŵp rheoli, gostyngwyd crynodiadau CRP a fecal calprotectin yn y grŵp trin tofacitinib yn sylweddol.
Alopecia areata:
Mae rhai astudiaethau clinigol graddfa - bach wedi dangos y gallai tofacitinib fod â rhai effeithiolrwydd wrth drin alopecia areata. Gall hyrwyddo adfywio gwallt a gwella symptomau cleifion alopecia areata.
Gall mecanwaith gweithredu tofacitinib wrth drin alopecia areata fod yn gysylltiedig â'i ataliad ar lwybr signalau JAK. Mae llwybr signalau JAK hefyd yn chwarae rôl mewn twf a datblygiad gwallt.
Trwy atal jak kinase, gall tofacitinib reoleiddio twf a gwahaniaethu celloedd ffoliglau gwallt, gan hyrwyddo adfywio gwallt.
Spondylitis ankylosing (UG):
Mae tofacitinib yn addas ar gyfer cleifion sy'n oedolion â spondylitis ankylosing gweithredol, yn enwedig y rhai nad ydynt yn ymateb yn dda i driniaeth ddigonol gyda gwrth -nonsteroidal gwrth - cyffuriau llidiol (NSAIDs).
Mae ymchwil wedi dangos y gall sgoriau gweithgaredd MRI leihau llid yr asgwrn cefn yn sylweddol (megis llid y corff asgwrn cefn ac elfennau ochrol posterior). Sylwodd astudiaeth glinigol graddfa fach -, ar ôl 12 wythnos o driniaeth, y gellir gwella graddfa'r llid yn y cymal sacroiliac yn effeithiol (ei werthuso yn ôl sgôr SPARCC).
Fodd bynnag, ar hyn o bryd, nid yw'r arwydd wedi'i gymeradwyo'n swyddogol gan yr awdurdodau rheoleiddio cyffuriau ar dir mawr Tsieineaidd, ac mae angen i'r cymhwysiad penodol gael ei werthuso gan feddygon yn unol â sefyllfa'r claf.
Powdr tofacitinib, a elwir hefyd yn CP-690,550, yn atalydd jak moleciwl bach llafar newydd a nodwyd ar gyfer trin arthritis gwynegol a chlefydau hunanimiwn eraill. Bydd amrywiol ddulliau synthetig o tofacitinib yn cael eu cyflwyno'n fanwl isod.
Dull Synthetig Un: Synthesis Favipiravir:
Mae'r dull synthetig cyntaf o tofacitinib yn defnyddio Favipiravir fel deunydd crai, sy'n cael ei drawsnewid yn y tofacitinib cyfansawdd targed trwy adwaith cam aml -. Mae'r prif gamau fel a ganlyn:
1. Yn gyntaf, mae Favipiravir yn cael ei adweithio â tert {- butyl clorofformate i gynhyrchu ffavipiravir tert - carbamad butyl.
2. Mae'r cynnyrch uchod yn cael ei leihau i'r alcohol cyfatebol, a'i amddiffyn ymhellach i gynhyrchu acetamid terpyrizin-4-il.
3. Gan ddefnyddio copr fel catalydd, mae atom nitrogen y cynnyrch uchod yn cael ei ddisodli â bromoacetone i ffurfio 3 - (2-chloroacetyl) -1- (terpyrazin-4-il) -4- (6- bromo-1h-benzimidazol-piperidine.
4. Trwy ostyngiad, amddifadu ac ymatebion eraill, paratoir tofacitinib o'r diwedd.
Mae cynnyrch cyffredinol y dull synthetig hwn ychydig yn is, ac mae angen iddo ddefnyddio toddyddion organig llai cyfeillgar i'r amgylchedd, felly ni argymhellir mwyach.
Dull synthetig Dau: synthesis amin cynradd:
Yn synthesis amin cynradd, yn gyntaf, mae piperidine 3- (amine cynradd) -1- (benzimidazol-5-il) -4- (cloro) yn cael ei syntheseiddio trwy adwaith amonia cynradd a pyridin benzimidazole-5-iwate. Yna, mae'r cyfansoddyn yn cael ei ddad -ddadleoli trwy gynhesu i gynhyrchu'r tofacitinib cynnyrch targed.
Dull synthetig tri: Dull cyfansawdd epocsi synthesis:
Yn synthesis cyfansoddion epocsi sy'n hawdd eu gwireddu cynhyrchiad graddfa mawr -, defnyddir methyl isothiocyanate gyntaf i drosi benzimidazole - 5-carbaldehyde 5-carbaldehyde yn y cyfansoddyn isothiocyanate cyfatebol. Yna, mae'r cynnyrch yn cael ei epocsidio â piperidine 3-chloro-1- (benzimidazol-5-il) -4- (trimethylsilyloxy), ac yna demethylated, amddifadedd, epoxyamine, Opening cylch epoxyamine a chamau ymateb eraill o'r diwedd yn cynhyrchu tofacitinib.
Dull Synthetig Pedwar: Cyplu Gostyngol Synthesis:
Mae synthesis cyplu gostyngol yn cynnwys dwy ran yn bennaf, sef cyplu bedw a chyplu stile. Mae camau penodol fel a ganlyn:
1. Yn gyntaf, trosi benzimidazole - asid 5-carboxylig i benzimidazole-5-ol gan ddefnyddio adweithyddion fel ffenol/tywod sodiwm (NAH) neu bromobenzene/isopropyllithium (I-buli).
2. Adwaith cyplu bedw o'r cynnyrch uchod gyda chloroaceton i ffurfio 3- (benzimidazol-5-il) -1,3-propanediol.
3. Gan ddefnyddio pdcl2, triphenylphosphine ac adweithyddion eraill, cyflawnwch adwaith cyplu stillle rhwng y cynnyrch uchod a chyfansoddyn aromatig arall (fel 2,6-deuichlorobenzaldehyde) i gael cyfansoddyn rhagflaenol tofacitinib.
4. Ar ôl lleihau, amddifadu a chamau ymateb eraill, paratowyd tofacitinib o'r diwedd.
Mae'r pedwar dull uchod wedi'u gwirio, ac yn eu plith mae'r dull amin sylfaenol, dull cyfansawdd epocsi a'r dull cyplu gostyngol yn gymharol aeddfed ac yn hawdd eu cyflawni yn fawr o gynhyrchu graddfa -, a nhw yw'r prif ddulliau ar gyfer tofacitinib diwydiannol cyfredol tofacitinib.
|
Fformiwla gemegol |
C16H20N6O |
|
Offeren union |
312 |
|
Pwysau moleciwlaidd |
312 |
|
m/z |
312 (100.0%), 313 (17.3%), 313 (2.2%), 314 (1.4%) |
|
Dadansoddiad Elfenol |
C, 61.52; H, 6.45; N, 26.90; O, 5.12 |
Enw cemegol tofacitinib yw (3r, 4r) - 4-methyl-3- (methyl (7h-pyrrolo [2,3-d] amino pyrimidin-4-il) amino) piperidine-1-carboxylate, mae ei fformiwla moleciwlaidd yn moleciwlaidd i is c16o6o. Mae hyn yn golygu bod tofacitinib yn cynnwys 16 atom carbon, 20 atom hydrogen, 6 atom nitrogen ac 1 atom ocsigen.
Dangosir strwythur moleciwlaidd tofacitinib yn y ffigur isod:
Gellir ei weld o'r strwythur bod tofacitinib yn cynnwys dwy brif uned strwythurol: cylch carbazole a chylch pyrrolopyrimidine. Mae grŵp methylamino a grŵp carboxylate ynghlwm wrth y cylch carbazole, a all ymateb gyda chyfansoddion eraill trwy'r moethusrwydd asid carboxylig. Mae cylch methylpurine a grŵp trimethylpropylamino wedi'u cysylltu â'r cylch pyrrolopyrimidine, y gellir ei gyfuno â ligandau eraill. Mae'r grŵp methylamino rhwng carbazole a pyrrolopyrimidine yn strwythur craiddPowdr tofacitinib.
Mae Tofacitinib yn atalydd jak moleciwl bach llafar newydd ar gyfer trin afiechydon hunanimiwn amrywiol. Bydd yr erthygl hon yn manylu ar hanes darganfod tofacitinib.
1. Llwybr Signalau Jaks a Jak:
Cyn ymchwilio i'r broses ddarganfod o tofacitinib, mae angen i ni ddeall llwybr signalau Jaks a JAK.
Mae Jaks (Janus Kinases) yn ddosbarth o broteinau signalau sy'n chwarae rolau allweddol mewn apoptosis celloedd, twf a gwahaniaethu. Maent yn hyrwyddo trosglwyddo signalau celloedd trwy eu rhwymo i dderbynyddion pilen celloedd penodol. Yn benodol, mae Jaks yn rheoleiddio targedau penodol i lawr yr afon, megis stats (transducers signal ac ysgogwyr trawsgrifio), trwy weithgaredd tyrosine kinase, a thrwy hynny effeithio ar fynegiant genynnau a swyddogaeth celloedd.
Mae llwybr signalau JAK yn effeithio ar iechyd pobl a chyflyrau afiechydon. O dan amodau arferol, maent yn darparu amddiffyniad imiwnedd ac yn hyrwyddo amlhau a gwahaniaethu celloedd. Fodd bynnag, mewn rhai afiechydon, mae Jaks a'u ffactorau derbynnydd cyfatebol yn cael eu actifadu'n annormal, gan sbarduno adweithiau niweidiol fel afiechydon hunanimiwn, canser ac ymatebion llidiol.
Felly, mae atalyddion Jaks wedi dod yn fan problemus. Gallant reoli ymateb hunanimiwn a datblygu afiechydon trwy ymyrryd â llwybr signalau JAK, lleihau sgîl -effeithiau gwenwynig a chael gwell effaith therapiwtig.
2. Proses ddarganfod tofacitinib:
Darganfuwyd tofacitinib yn wreiddiol gan ymchwilwyr yn Pfizer. Fe wnaethant ganolbwyntio i ddechrau ar JAK3 a'i lwybr signalau oherwydd bod JAK3, fel rheolydd imiwnedd cellog, yn chwarae rhan allweddol wrth amlhau, gwahaniaethu a swyddogaeth celloedd T, celloedd B a chelloedd NK.
Yn 2006, dechreuodd ymchwilwyr yn Pfizer sgrinio ffarmacolegol rhai atalyddion dethol JAK3, ac o'r diwedd nododd tofacitinib fel cyffur ymgeisydd ar gyfer atalyddion JAK3. Fodd bynnag, dangosodd canfyddiadau diweddarach y gall tofacitinib effeithio ar lwybrau signalau JAK1 a JAK2 yn ogystal ag atal JAK3.
Yn 2012, cymeradwyodd yr FDA tofacitinib fel cyffur llafar ar gyfer trin arthritis gwynegol. Ers hynny, mae tofacitinib wedi'i astudio ymhellach a chanfod ei fod hefyd yn cael effeithiau therapiwtig da mewn afiechydon hunanimiwn eraill.
3. Priodweddau ffarmacolegol tofacitinib:
Powdr tofacitinibMae ganddo sawl priodwedd ffarmacolegol ac mae'n atalydd jak moleciwl bach a weinyddir ar lafar.
Yn gyntaf, mae tofacitinib yn ddetholus: mae'n atal JAK1 a JAK3 yn bennaf, ac mae'n llai dewisol ar gyfer JAK2. Gall y detholusrwydd hwn leihau sgîl -effeithiau gwenwynig diangen sy'n ymyrryd â llwybrau JAK2 fel platennau ac erythropoiesis.
Yn ail, gellir cymryd tofacitinib ar lafar: mae tofacitinib yn gyfansoddyn moleciwl bach llafar sy'n hawdd ei ddefnyddio a'i gymryd. Mae'n hydawdd ac mae ganddo fio -argaeledd da, gellir ei amsugno'n gyflym a ffurfio metabolion gweithredol yn y corff.
Yn drydydd, mae gan tofacitinib ystod eang o arwyddion: profwyd bod tofacitinib yn cael effeithiau therapiwtig da mewn amrywiaeth o glefydau hunanimiwn fel arthritis gwynegol, soriasis, colitis briwiol ac arthritis ifanc. Gall effeithio ar ymateb y system imiwnedd a lleihau symptomau afiechydon cyfatebol trwy reoli llwybr signalau JAK.
Tagiau poblogaidd: powdr tofacitinib CAS 477600-75-2, cyflenwyr, gweithgynhyrchwyr, ffatri, cyfanwerthu, prynu, pris, swmp, ar werth