GLP-1 (7-37)yn hormon sy'n cael ei secretu gan gelloedd glwcagon sy'n hyrwyddo dadansoddiad glycogen a gluconeogenesis. Mae'n polypeptid sy'n cynnwys 30 asid amino, gyda phwysau moleciwlaidd o tua 3700 Daltons. O dan amodau ffisiolegol, mae glwcagon dynol fel peptid-1 yn bodoli ar ffurf monomerig ac mae ganddo ddau ddilyniant asid amino pwysig: y gadwyn A- sy'n cynnwys yr asidau amino 1af i 20fed a'r gadwyn B sy'n cynnwys yr 21ain i'r 30ain asidau amino. Hawdd i'w hydoddi mewn dŵr, ei hydoddedd mewn dŵr yw 2 mg / mL. Yn ogystal, gellir hydoddi glwcagon dynol fel peptid-1 hefyd mewn byffer ffosffad gyda pH o 7.4. Mae gan byffer ffosffad sefydlogrwydd da a gall aros yn sefydlog am sawl diwrnod ar dymheredd ystafell. Fodd bynnag, o dan amodau asidig, mae glwcagon dynol fel peptid-1 yn hawdd ei ddiraddio gan ensymau. Yn ei gyflwr naturiol, mae'n peptid llinol. Ond o dan amodau penodol, gellir ffurfio strwythurau cylchol trwy fondiau disulfide.
|
Capiau Potel a Chorciau wedi'u Personoli:
|
|
|
C.F |
C151H228N40O47 |
|
E.M |
3354 |
|
M.W |
3356 |
|
m/z |
3355 (100.0%), 3356 (81.1%), 3354 (61.2%), 3357 (36.4%), 3356 (14.8%), 3357 (12.0%), 3358 (10.6%), 3357 (9.7%), 3355 (9.0%), 3358 (7.8%), 3357 (7.2%), 3358 (6.8%), 3356 (5.9%), 3358 (5.4%), 3359 (3.5%), 3359 (3.3%), 3356 (2.6%), 3359 (2.2%), 3357 (2.1%), 3356 (1.8%), 3355 (1.6%), 3359 (1.6%), 3357 (1.5%), 3358 (1.4%), 3359 (1.2%), 3355 (1.1%), 3360 (1.1%), 3357 (1.1%), 3358 (1.1%), 3360 (1.0%), 3359 (1.0%) |
|
E.A |
C, 54.05; H, 6.85; N, 16.70; O, 22.41 |
GLP-1 (7-37)cadwyn groen sy'n cynnwys 31 asid amino, wedi'i hydroleiddio o glwcagon pancreatig sy'n cael ei secretu gan gelloedd L yn y llwybr gastroberfeddol. Mae'n cael ei ysgogi gan ysgogiad corfforol bwyd ar y coluddyn a secretion niwrodrosglwyddyddion / nerfau planhigion yn ystod bwydo. Mae ganddo'r swyddogaeth o hyrwyddo secretiad inswlin, atal secretiad glwcagon pancreatig, a rheoleiddio bwydo.
Mae glwcagon-fel Peptid-1 (GLP-1), hormon coluddol mewndarddol, yn chwarae rhan allweddol wrth reoleiddio pwysau'r corff trwy fecanwaith aml-darged. Mae'n gweithredu'n bennaf ar y hypothalamws i fodiwleiddio signalau archwaeth ac yn atal swyddogaethau gastroberfeddol fel gwagio gastrig a secretiad asid gastrig, sy'n lleihau cymeriant bwyd yn synergyddol ac yn colli pwysau. Isod ceir trosolwg o'i fecanweithiau rheoleiddio craidd.
Rheoliad Hypothalamig: Cydbwyso Bodlonrwydd a Newyn
Yr hypothalamws yw'r canolbwynt canolog ar gyfer homeostasis ynni. Mae GLP{2}}1 yn croesi'r rhwystr ymennydd gwaed ac yn targedu niwclysau hypothalamig allweddol, gan reoleiddio dwy boblogaeth niwron sy'n gwrthwynebu. Mae'n actifadu niwronau POMC i secretu -MSH, sy'n trosglwyddo signalau syrffed bwyd cryf; ar yr un pryd, mae'n atal niwronau NPY/AgRP, gan leihau signalau sy'n hybu newyn. Mae'r rheoliad deuol hwn yn ail-gydbwyso'r system archwaeth, gan leihau'r cymhelliant i fwyta.
Rheoliad Gastroberfeddol: Atal Swyddogaethau Gastrig
Mae GLP-1 yn arafu gwagio gastrig yn sylweddol trwy reoleiddio cyhyr llyfn gastrig, gan gadw bwyd yn y stumog yn hirach i gynnal teimlad parhaus o lawnder. Mae hyn yn atgyfnerthu syrffed bwyd ac yn lleihau byrbrydau rhwng prydau. Mae hefyd yn lleihau secretiad asid gastrig trwy atal rhyddhau gastrin a gweithgaredd celloedd parietal, gan arafu amsugno maetholion yn gymedrol a lleihau cyfanswm y cymeriant ynni.
Effaith Synergaidd ar gyfer Colli Pwysau
Mae effaith lleihau pwysau GLP-1-yn dibynnu ar synergedd rheoleiddio archwaeth hypothalamig ac ataliad gastroberfeddol. Gyda'i gilydd, mae'r mecanweithiau hyn yn lleihau cymeriant bwyd ac amsugno egni. Mae treialon clinigol yn cadarnhau bod defnydd hirdymor o analogau GLP-1 yn arwain at golli pwysau sylweddol a chynaliadwy (5-10% o bwysau gwaelodlin) mewn unigolion gordew, gyda gwelliannau cydamserol mewn dangosyddion metabolaidd fel glwcos yn y gwaed, gan amlygu ei werth clinigol mewn rheoli gordewdra.
Effaith glwcagon Dynol fel peptid-1 ar bwysedd gwaed: llwybr dibynnol Croen Troethol Atrïaidd (ANP).
Mae GLP-1 yn gweithredu ar yGLP-1 (7-37)derbynnydd ar gelloedd myocardaidd atrïaidd, gan gynyddu lefelau CAMP a hyrwyddo trawsleoli pilen Epac2, a thrwy hynny gyfryngu rhyddhau ANP. Mae ANP yn cyfryngu ymlacio celloedd cyhyrau llyfn a fasodilation trwy CGMP, yn hyrwyddo ysgarthiad arennol o sodiwm mewn wrin, ac yn y pen draw yn arwain at ostyngiad mewn pwysedd gwaed. Effaith glwcagon Dynol fel peptid-1 ar lipidau gwaed:
Yn gweithredu ar yr afu
cynyddu ocsidiad yr afu B, lleihau ffurfiad braster a chymeriant asid brasterog, a thrwy hynny leihau steatosis yr afu, cynyddu gweithgaredd macrophage, cynyddu clirio colesterol, ac yn y pen draw lleihau ffurfiad VLDL.
Gweithredu ar gelloedd berfeddol
Rheoleiddio amsugno lipid a synthesis chylomicron ar lefel celloedd berfeddol trwy reoleiddio genynnau sy'n gysylltiedig â chymeriant a chludiant colesterol ac asid brasterog.
Effeithiau anuniongyrchol
Mae glwcagon dynol fel peptid-1 yn ysgogi secretiad inswlin yn y pancreas, a all atal lipolysis adipocyte, gan arwain at ostyngiad mewn lefelau asid brasterog rhydd a gostyngiad mewn cynhyrchu chylomicron berfeddol. Mae glwcagon dynol fel peptid-1 yn atal gwagio gastrig ac yn lleihau amsugno glyserol berfeddol, gan leihau cynhyrchiad chylomicron.
Mae glwcagon dynol fel peptid-1 yn atal amsugno glyserol trwy weithredu ar signalau system nerfol sympathetig berfeddol, yn ymyrryd â mynegiant genynnau sy'n ymwneud â chynhyrchu braster a storio glyserol, ac yn lleihau ffurfio chylomicrons. mewn moch.
Mae GLP mewndarddol-1 yn cael ei ddiraddio’n gyflym gan DPP-ensym IV (dikinase) yn y corff, gyda hanner cylch o ddim ond tua 2 funud, sy’n gofyn am drwyth parhaus am 24 awr i ddiwallu anghenion triniaeth glinigol.
Er mwyn goresgyn yr anfantais hon, gwnaed dau addasiad i'r GLP-1 analog (Liraglutide) yn seiliedig ar adeiledd mewndarddol GLP{7}}1: ychwanegodd un gadwyn ochr 16 carbon asid palmitig yn safle 26, a disodlwyd arginin gyda lysin yn safle 34. Mae'r newid strwythurol hwn yn achosi amsugno araf o feinwe dan doriad i DPPV, gan ei wneud yn llai amsugnol o feinwe is-dorri. ensymau. Mae'r hanner oes yn cael ei ymestyn i 13 awr, a gall yr effaith hypoglycemig bara am 24 awr, Yn y cyfamser, oherwydd y homology o 97% rhwng Liraglutide a GLP-1 dynol, anaml y mae'n cynhyrchu gwrthgyrff ac fe'i defnyddiwyd yn helaeth mewn ymarfer clinigol.
Mae mecanwaith oGLP-1 (7-37)Mae hypoglycemia sy'n dibynnu ar grynodiad glwcos yn y gwaed yn gysylltiedig â dibyniaeth protein kinase A (PKA) ar grynodiad glwcos trwy gau sianeli ïon.
Mae glwcagon dynol fel peptid-1 yn clymu i'r derbynnydd GLP-1 ynghyd â phrotein G ar y gellbilen B, gan actifadu cyclase adenosine (AC) trwy ysgogi protein G. Ar ôl ei actifadu, gall adenylate cyclase (AC) gataleiddio ATP i gynhyrchu monoffosffad adenosine cylchol (CAMP). CAMP yw'r ail negesydd sy'n ysgogi rhyddhau inswlin o gelloedd B gan GLP-1, a phan fydd crynodiad AMP yn cynyddu, mae'n actifadu protein kinase A (PKA).
Mae cau sianeli ïon potasiwm gan PKA yn dibynnu ar grynodiad glwcos, a dim ond pan fydd lefelau ATP/ADP yn cyrraedd lefel benodol y gellir cau sianeli ïon potasiwm, a thrwy hynny gynorthwyo i sbarduno'r llwybr cychwyn. Ar ôl sbarduno'r llwybr actifadu, mae dadbolariad cellbilen yn sbarduno'r llwybr chwyddo. Gall GLP-1 weithredu ymhellach ar y llwybr ymhelaethu, arafu anactifadu sianeli ïon calsiwm, ymestyn amser brig crynodiad ïon calsiwm, cynyddu crynodiad ïon calsiwm, hyrwyddo ecsocytosis fesigl sy'n cynnwys inswlin, a chynorthwyo i ostwng siwgr gwaed. Pan fydd crynodiad glwcos yn gostwng, mae'r gymhareb ATP i ADP yn lleihau, gan ei gwneud yn annigonol i gau sianeli potasiwm. Mae'r gymhareb isel o ATP i ADP hefyd yn atal PKA rhag gweithredu'n effeithiol ar sianeli potasiwm. Ni ellir ysgogi llwybr cychwyn sianeli potasiwm, felly ni ellir rhyddhau inswlin. Felly, mae gallu GLP-1 i ganfod newidiadau mewn crynodiad glwcos yn wir grynodiad glwcos yn dibynnu ar hyrwyddo secretiad inswlin.
GLP-1(7-37)yn hormon incretin berfeddol asid 31-amino (a elwir yn swyddogol fel peptid-1 tebyg i glwcagon dynol). Mae ei briodweddau cemegol yn cwmpasu agweddau lluosog megis strwythur moleciwlaidd, cyflwr ffisegol, hydoddedd, sefydlogrwydd, ac adweithedd. Bydd y dadansoddiad canlynol yn canolbwyntio ar y nodweddion cemegol craidd.
Strwythur a Chyfansoddiad Moleciwlaidd
Dilyniant Asid Amino
Y dilyniant asid amino o GLP-1(7-37) yw:
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG (talfyriad-llythyren sengl) Neu
Ei{0}}Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Gweinydd-Asp-Val-Ser{10}}Ser{11}}Tyr{{12}31}LeuG{1}Tyr{12}31}LeuG{1}Tyr{12}31}LeuG{1}Tyr{12}31}LeuG{1} 5}}Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile- Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly{28}}Arg-Gly (talfyriad tair-llythyren).
Mae'r dilyniant hwn wedi'i gysylltu trwy fondiau amid, gan ffurfio cadwyn polypeptid llinol, sy'n cynnwys asidau amino pegynol lluosog (fel Ser, Thr) ac an{0}}pegynol (fel Leu, Val), gan roi nodweddion amffipathig iddo.
Fformiwla moleciwlaidd a phwysau moleciwlaidd
Fformiwla moleciwlaidd: C₁₅₁H₂₂₈N₄₀O₄₇
Pwysau moleciwlaidd: 3355.72 Da (yr union fàs yw 3355.666 Da, gall gwahanol ffynonellau amrywio ychydig oherwydd dulliau cyfrifo).
Mae ei bwysau moleciwlaidd yn gymedrol ac yn perthyn i gyfansoddion peptid nodweddiadol.
gwerth pH a dosbarthiad tâl
Mae GLP-1 (7-37) yn cynnwys asidau amino asidig lluosog (fel Glu, Asp) a sylfaenol (fel Arg, Lys). Disgwylir i'r pwynt isoelectric (pI) fod bron yn niwtral (mae angen pennu'r gwerth penodol yn arbrofol). O dan pH ffisiolegol (7.4), mae'r moleciwl yn cario gwefr negyddol a gall rwymo i'r gellbilen neu'r derbynnydd trwy ryngweithiadau electrostatig.
Cyflwr ac ymddangosiad corfforol
Ymddangosiad
Mae GLP-1(7-37) yn nodweddiadol yn bowdr solet gwyn i wynned gyda phurdeb o Fwy na neu'n hafal i 95% (wedi'i ganfod gan HPLC). Mae'r cynnyrch purdeb uchel ar ffurf powdr unffurf ac nid yw'n cynnwys unrhyw amhureddau neu lympiau gweladwy.
Mynegai Dwysedd a Phlygiant
Dwysedd: Y gwerth a ragwelir yw 1.48 ± 0.1 g/cm³ (gall amrywiadau bach ddigwydd oherwydd gwahaniaethau mewn ffurfiau crisial o wahanol ffynonellau).
Mynegai Plygiant: Y gwerth a ragwelir yw 1.660 (wedi'i gyfrifo yn seiliedig ar efelychiad strwythur moleciwlaidd).
Mae'r paramedrau hyn yn adlewyrchu faint o bacio agos yn ei gyflwr solet a'i briodweddau optegol.
Hydoddedd a Dewis Toddyddion
Hydoddedd Dŵr
Mae hydoddedd GLP-1(7-37) mewn dŵr yn isel (< 0.1 mg/mL), but it can be significantly improved by adjusting the pH:
Cyflyrau asidig (pH ≈ 1): Hydoddedd Yn fwy na neu'n hafal i 50 mg/mL (14.90 mM) mewn 0.1 M HCl. Gall triniaeth â chymorth uwchsain wella hydoddedd ymhellach.
Amodau niwtral: Mae hydoddedd yn gostwng yn sylweddol. Ni ddylid defnyddio dŵr pur ar gyfer paratoi yn uniongyrchol.
Hydoddedd mewn Toddyddion Organig
Hydoddiant asid asetig / dŵr 80%: Hydoddedd Mwy na neu'n hafal i 10 mg / mL (2.98 mM), sy'n addas ar gyfer arbrofion sy'n gofyn am gymorth toddydd organig.
DMSO: Hydoddedd < 1 mg/mL (bron yn anhydawdd neu ychydig yn hydawdd). Defnyddiwch yn ofalus i osgoi effeithio ar weithgaredd y polypeptid.
Strategaethau Optimeiddio Hydoddedd
Addasiad pH: Gall amodau asidig (fel HCl) dorri bondiau hydrogen rhyngfoleciwlaidd, gan gynyddu hydoddedd.
Uwchsain-Hoddoli â Chymorth: Yn lleihau agregu trwy amhariad corfforol, gan wella effeithlonrwydd diddymu.
Diddymiad Stepwise: Hydoddwch mewn ychydig bach o hydoddiant asidig yn gyntaf, yna gwanwch i'r crynodiad targed.
Sefydlogrwydd ac Amodau Storio
Sefydlogrwydd thermol
GLP-1(7-37) is temperature-sensitive. High temperatures (>25 gradd ) arwain at ddiraddio neu agregu. Y tymheredd storio a argymhellir yw -20 gradd, a dylid osgoi rhewi a dadmer dro ar ôl tro.
Sefydlogrwydd ysgafn
Mae angen ei storio yn y tywyllwch (fel defnyddio potel frown neu lapio ffoil alwminiwm). Gall bod yn agored i olau ysgogi adweithiau ocsideiddio lluniau, gan niweidio'r strwythur moleciwlaidd.
Sefydlogrwydd cemegol
Dylanwad pH: Mae'n dueddol o hydrolysis o dan pH eithafol (fel asidau cryf neu fasau cryf), gan golli ei weithgaredd biolegol.
Sensitifrwydd ocsideiddio: Mae'n cynnwys asidau amino ocsidadwy lluosog (fel Met, Trp), ac mae angen eu gweithredu o dan amddiffyniad nwy anadweithiol (fel nitrogen).
Cydberthynas Gweithgaredd Adwaith a Swyddogaeth Fiolegol
Gweithgaredd rhwymo derbynnydd
Mae GLP{5}}1(7-37) yn cael ei effaith drwy actifadu'r derbynnydd GLP-1 (GLP-1R). Mae'r rhanbarthau N-terfynell (Ei⁷-Glu²¹) a C-terminal (Lys²⁸-Gly³⁷) yn hanfodol ar gyfer rhwymo derbynyddion. Gall addasiadau cemegol (fel cysylltiad cadwyn asid brasterog) ymestyn ei hanner oes, ond rhaid i'r safleoedd allweddol aros yn weithredol.
Sensitifrwydd hydrolysis ensymau
Mae'n hawdd ei ddiraddio gan dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), gan arwain at anactifadu. Mae gan y GLP-1 (7-37) naturiol hanner oes o 1-2 funud yn unig ac mae angen ei addasu'n strwythurol (fel cadwyn ochr asid brasterog liraglutide) i gynyddu sefydlogrwydd.
Gwirio bioweithgarwch
Mae ei allu i wella secretiad inswlin yn cael ei wirio trwy arbrofion celloedd (fel celloedd INS-1) neu fodelau anifeiliaid (fel yr arbrawf clamp hyperglycemig), gan gadarnhau'r cydberthynas uniongyrchol rhwng priodweddau cemegol a swyddogaethau biolegol.
FAQ
Pwy na all gymryd GLP-1?
+
-
Efallai y bydd angen ystyriaethau ychwanegol ar gleifion â chyflyrau fel iselder neu anhwylderau bwyta cyn dechrau therapi GLP-1. Mewn rhai achosion, gall y meddyginiaethau hyn waethygu materion iechyd meddwl, felly mae'n bwysig mynd i'r afael â'r cyflyrau hyn ochr yn ochr ag unrhyw driniaeth colli pwysau.
Beth mae Ozempic yn ei wneud i'ch wyneb?
+
-
Gall y golled pwysau cyflym a gyflawnir gydag Ozempig leihau cyfaint yr wyneb, gan arwain at groen rhydd, llinellau a chrychau, neu ymddangosiad gwag yn dod yn fwy amlwg. Mae yna ychydig o ffactorau i'w hystyried ar eich taith colli pwysau i helpu i atal wyneb Ozempig. Gall dadhydradu ddwysau'r effeithiau negyddol.
Beth yw'r ffordd rataf i gael GLP-1?
+
-
Gydag Yswiriant: Os yw eich cynllun yn cynnwys GLP-1s, eich copay fydd eich opsiwn rhataf. FDA-Cymeradwyaeth (Pris Arian): Ar hyn o bryd, liraglutide generig yw'r gweithydd glp 1 rhataf sydd wedi'i gymeradwyo'n llawn gan yr FDA ac ar gael i gleifion sy'n talu arian parod.
Tagiau poblogaidd: glp-1 (7-37) cas 106612-94-6, cyflenwyr, gweithgynhyrchwyr, ffatri, cyfanwerthu, prynu, pris, swmp, ar werth